マクロファージにおけるインターロイキン18(IL-18)産生の制御機構

巨噬细胞白细胞介素 18 (IL-18) 产生的控制机制

基本信息

批准号：
12877057
负责人：
岡村春樹
金额：
$ 0.9万
依托单位：
Hyogo Medical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2000
资助国家：
日本
起止时间：
2000 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12877057/
关键词：
IL-18 カスパーゼ1 LPS オキシダントマクロファージプロテイナーゼ3

项目摘要

IL-18は炎症・免疫反応において極めて重要な役割をしている。その作用はやや複雑でIFN-γのような強い炎症性サイトカインの誘導を通じて組織に損傷を引き起こす一方でIL-4,IL-13などの抗炎症性サイトカインを誘導する。このことはIL-18の産生とそのプロセシングの制御が重要な意味を持つことを示している。マクロファージは多量のIL-18前駆体を含んでおり、そのプロセシングは主にcaspase-1(ICE)によって起こると考えられている。しかしcaspase-1も前駆体の形で存在しており、多くの熱心な研究にもかかわらずその活性化の機序は不明のままである。in vivoの実験ではP.acnes処理マウスにLPSを投与すると30-50分の短いlag timeの後多量のIL-18が血中に遊離されるが、caspase-1遺伝子欠損マウスではそのようなことは起こらない。このことからIL-18を産生するマクロファージがP.acnes処理によって増加し、IL-18のプロセシングが急速なcaspase-1の活性化によって起こったと考えられた。このcaspase-1活性化の過程をブロックするかもしれないと考えられるようなantioxidantやtrypsin inhibitorなどをLPS投与直前に投与して調べたがIL-18の遊離を抑えることはできなかった。そこでP.acnesでelicitした腹腔マクロファージや肝クッパー細胞をin vitroでLPSその他の物質により刺激してみたが培養液へのIL-18遊離を起こすことはできなかった。しかしながら上皮系の細胞をIFN-γ、LPS、proteinase-3などで刺激すると多量のIL-18を遊離することが明らかになり(投稿中)、好中球由来のproteinase-3がなんらかの関与をする可能性が示された。現在このproteinase-3によるIL-18のプロセシングがcaspase-1の活性化を通じて起こるのかなどについて検討をしており、マクロファージによるIL-18の産生、プロセシングにも大きな示唆を与えるものと思われる。

IL-18 在炎症和免疫反应中发挥着极其重要的作用。其作用相当复杂；它通过诱导强炎症细胞因子（如 IFN-γ）引起组织损伤，同时诱导抗炎细胞因子（如 IL-4 和 IL-13）。这表明IL-18产生及其加工的调控很重要。巨噬细胞含有大量的IL-18前体，其加工被认为主要通过caspase-1（ICE）进行。然而，caspase-1也以前体形式存在，尽管进行了大量研究，但其激活机制仍不清楚。在体内实验中，当LPS给予痤疮丙酸杆菌治疗的小鼠时，在30-50分钟的短暂滞后时间后，大量IL-18被释放到血液中，但在caspase-1中却并非如此。基因缺陷的小鼠不会发生这种情况。这表明，用痤疮丙酸杆菌处理后，产生 IL-18 的巨噬细胞数量增加，并且 IL-18 的加工是通过 caspase-1 的快速激活发生的。抗氧化剂和胰蛋白酶抑制剂被认为可以阻断这种 caspase-1 激活过程，在 LPS 给药前立即给药，但它们无法抑制 IL-18 的释放。因此，我们尝试用LPS和其他物质在体外刺激痤疮丙酸杆菌诱导的腹膜巨噬细胞和肝库普弗细胞，但我们无法诱导IL-18释放到培养基中。然而，已有研究表明，当上皮细胞受到IFN-γ、LPS、蛋白酶-3等刺激时，会释放大量IL-18（目前已提交），这表明中性粒细胞来源的蛋白酶-3在某种程度上发挥了作用。显示了可能性。我们目前正在研究蛋白酶 3 对 IL-18 的加工是否通过 caspase-1 的激活发生，这将为巨噬细胞产生和加工 IL-18 提供重要意义。