新しいサイトカインIGIFの産生におよぼす菌体成分の影響

细菌细胞成分对新细胞因子 IGIF 产生的影响

基本信息

批准号：
08877055
负责人：
岡村春樹
金额：
$ 1.34万
依托单位：
Hyogo Medical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
1996
资助国家：
日本
起止时间：
1996 至 1997
项目状态：
已结题

项目摘要

我々の研究グループは自ら発見したIL-18の産生制御機構、生物活性などを明らかにするとともに、疾患への関与の解明を試みている。当初IL-18の産生制御のしくみを明らかにするつもりであったが、このサイトカインの生理学的な役割を知ることが先決と考え、これまでにIL-18の基本的な生物活性として、1、IFN-γ産生の誘導、2、NK活性の増強、3、Fasリガンドの発現、4、リンパ球の増殖刺激などの作用があることを明らかにしてきた。(Okamura et. al. Advance in Immunology)。また我々はIFN-γの誘導において、IL-12とIL-18が相乗的に作用することを観察するとともに、その相乗作用の機序の解析を行い、IL-12にIL-18レセプターの発現を強く誘導することなどを明らかにした(Okamura et. al Current Opinion in Immunol. )。さらにIL-18の生理学的な役割を知るためにin vivoにおいてもIL-12とIL-18の相乗効果が観察されるかどうか調べたところ、IL-12とIL-18はin vivoにおいても顕著な相乗効果を示すことが明らかにされ、両者が炎症性疾患において組織障害に深く関わっている可能性が示された(投稿準備中)。これまでの実験結果からIL-18はIL-12と協同的に働いて、細菌、ウイルス、原虫などの感染に対しては防御的に働く一方、これらのサイトカインの無制限な産生は過剰のIFNγ,NO,O_<2->-などの産生をもたらし、組織障害を起こす可能性が示された。Propionibacterium acnesを前投与したマウスにLPSを投与すると劇症肝炎様の病変が観察される。この動物モデルを用いてIL-18の役割の解明も試みた。P. acnes投与マウスにLPSを投与するとP. acnesでプライムされたクッパー細胞からIL-12とIL-18が分泌され、T細胞やNK細胞などの肝臓内リンパ球に作用してIFNγの産生を促進する。そしてこのIFNγは、クッパー細胞を再刺激して、TNFαなどの産生を誘導する。これらIFNγとTNFαは、エフェクターサイトカインとして肝細胞を殺傷する一方、IL-18は肝NK細胞などのFasリガンドを誘導するのでFas介在性の肝細胞傷害を誘導することも考えられた(Tsutsui et. al J. Immunol. )。またIL-18やIL-18Rの遺伝子欠損マウスも作成した。IL-18は活性化マクロファージのみならず、ケラチノサイト、オステオブラスト、脳下垂体、副腎皮質細胞など多くの組織、細胞で発現されており、様々なストレスで発現が変動する。IL-18の生理学的、病理学的な役割を明らかにするのにこれらの遺伝子改変マウスは極めて役立っており、この新しいサイトカインの皮膚、骨髄、神経内分泌系での働きについて多くの知見が得られるものと期待される(Takeda et. Al. Immunity)

我们课题组已发现IL-18的产生控制机制和生物活性，并试图阐明其与疾病的关系。最初，我们打算阐明IL-18产生控制的机制，但我们认为第一步是了解这种细胞因子的生理作用，到目前为止我们已经研究了IL-18的基本生物活性：1、它已表明它具有以下作用：诱导IFN-γ产生，2.增强NK活性，3.Fas配体表达，4.刺激淋巴细胞增殖。（Okamura 等人，免疫学进展）。我们还观察到IL-12和IL-18在IFN-γ的诱导中协同作用，并分析了这种协同作用的机制（Okamura等人免疫学的当前观点）。此外，为了了解IL-18的生理作用，我们研究了在体内是否也观察到IL-12和IL-18之间的协同作用，结果表明这两种药物表现出协同作用，表明：两者都可能与炎症性疾病的组织损伤密切相关（准备提交）。先前的实验结果表明，IL-18与IL-12协同作用，可以抵御细菌、病毒、原虫等的感染，而这些细胞因子的不受限制的产生是由过量的IFNγ引起的，研究表明这可能导致产生NO、O_<2->-等，造成组织损伤。当给用痤疮丙酸杆菌预处理的小鼠施用 LPS 时，观察到暴发性肝炎样病变。使用该动物模型，我们还尝试阐明 IL-18 的作用。当给注射了痤疮丙酸杆菌的小鼠注射LPS时，用痤疮丙酸杆菌引发的库普弗细胞会分泌IL-12和IL-18，这些细胞作用于肝内淋巴细胞，例如T细胞和NK细胞，刺激IFNγ的产生。然后，这种 IFNγ 重新刺激库普弗细胞并诱导 TNFα 和其他物质的产生。 IFNγ和TNFα作为效应细胞因子杀死肝细胞，而IL-18诱导肝NK细胞等Fas配体，因此被认为可能诱导Fas介导的肝细胞损伤(Tsutsui等J.Immunol.)。他们还创造了缺乏 IL-18 和 IL-18R 基因的小鼠。 IL-18不仅在活化的巨噬细胞中表达，而且在角质形成细胞、成骨细胞、垂体和肾上腺皮质细胞等许多组织和细胞中表达，并且其表达随各种应激而波动。这些基因工程小鼠对于阐明 IL-18 的生理和病理作用非常有帮助，有助于深入了解这种新细胞因子在皮肤、骨髓和神经内分泌系统中的作用 (Takeda et. Al. Immunity)。