低酸素環境におけるインフラマソーム活性化メカニズムの解明

阐明低氧环境下炎症小体激活机制

基本信息

批准号：
19J13673
负责人：
岡野徳壽
金额：
$ 1.34万
依托单位：
Tokyo Medical and Dental University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2019
资助国家：
日本
起止时间：
2019-04-25 至 2021-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19J13673/
关键词：
インフラマソーム低酸素 TRIF カスパーゼ-1 Inflammasome 歯周炎病原細菌 IL-1β Caspase-1

项目摘要

本研究では、Porphyromonas gingivalis (Pg)による低酸素条件特異的にインフラマソームの活性化が亢進するメカニズムを解明する足掛かりとして、インフラマソームの活性化を亢進させている細菌のリガンド、および宿主側のインフラマソームの活性化に関連している遺伝子とシグナル伝達経路の同定を目指す。具体的には、(1)Pg遺伝子欠損変異株の作製後、骨髄由来マクロファージへの感染と解析、および(2)低酸素特異的なインフラマソームの活性化に関連する遺伝子を発現しないノックアウトマウス(KOマウス)の作製、およびその解析を行う。本研究が完成すれば、低酸素環境、つまり生体内での酸素レベルに近い状態での炎症の制御機構の解明に貢献することができると考えられる。生理的に模倣した条件であるという意義を考慮すると、この解明は非常に重要度が高い。2019年度に引き続いて2020年度は活性化亢進に必須の遺伝子として、TIR-domain-containing adapter-inducing interferon (TRIF)を同定した。またTRIF欠損マウスを導入し、骨髄由来マクロファージにおいていくつかの低酸素誘導因子の遺伝子発現レベルが低下していることも見出した。現在動物モデルを用いてPorphyromonas gingivalis 感染における自己免疫疾患について生理的意義を解析中である。本研究では、TRIFが低酸素環境特異的に発現誘導している遺伝子群を世界で初めて見出した。これらの研究成果は2021年2月に行われる第94回細菌学会ワークショップ8「低酸素環境と疾患（がん、感染症）の分子論」にて発表することが決定している。さらに、2021年3月に学術雑誌へと投稿予定である。

在这项研究中，我们研究了增强炎症小体激活的细菌配体和宿主，目的是鉴定与炎症小体激活相关的基因和信号转导途径。具体来说，我们将（1）创建 Pg 基因缺陷突变株，感染并分析骨髓来源的巨噬细胞，以及（2）创建不表达与缺氧特异性炎症小体激活相关的基因的敲除小鼠（KO 小鼠）和。其分析。一旦这项研究完成，将有可能有助于阐明在缺氧环境（即接近体内氧气水平的条件下）控制炎症的机制。考虑到这是一种模仿生理条件的状况的重要性，这一阐明极其重要。继 2019 年之后，我们在 2020 年确定了含有 TIR 结构域的接头诱导干扰素 (TRIF) 是增加激活所必需的基因。我们还引入了 TRIF 缺陷小鼠，发现骨髓源性巨噬细胞中几种缺氧诱导因子的基因表达水平降低。我们目前正在使用动物模型分析与牙龈卟啉单胞菌感染相关的自身免疫性疾病的生理意义。在这项研究中，我们在世界上首次发现了一组在缺氧环境下由TRIF特异性诱导表达的基因。已决定这些研究成果将在2021年2月举行的第94届细菌学学会第8次研讨会“缺氧环境与疾病分子理论（癌症、传染病）”上发表。此外，我们计划于 2021 年 3 月将其提交给学术期刊。