天然由来抗腫瘍性物質の開拓と病態解析への応用

天然来源抗肿瘤物质的开发及其在病理分析中的应用

基本信息

批准号：
12217155
负责人：
小宮山寛機
金额：
$ 4.67万
依托单位：
Kitasato Institute
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
财政年份：
2000
资助国家：
日本
起止时间：
2000 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12217155/
关键词：
IL-6阻害 QOL 多剤耐性克服 FO-7711 CD4 CD6 P-glycoprotein MH60

项目摘要

がん細胞の特性を利用して探索系を工夫し、天然物から新規物質を発見しそれらの評価ならびに分子標的との関わりを調べる目的で、標的としてIL-6活性阻害ならびに薬剤耐性克服物質とした。がん悪疫質の原因の一つとしてIL-6関わりが考えられている。そこでQOL改善のために天然よりIL-6活性阻害物質を探索しその活性をしらべ臨床応用への可能性を検討する。一方、薬剤耐性克服物質を発見することは、既知制癌剤の効果を増強させる作用が期待されるので、重要なテーマとなっている。がん細胞の特性を利用して探索系を工夫し、天然より数種の新規物質を発見しそれらの活性を評価した。一方すでに発見された物質の誘導体を合成し、その活性を評価した。糸状菌FO-7711株の代謝産物より新規物質CD4およびCD6をを発見した。これらのP388/VCR、KB/VJ-300/VCRに対する耐性克服作用は、CD-4,CD-6非添加(control)と比べて化合物CD-4(6.25μg/mL)はvincristin(VCR)耐性を約20倍、化合物CD-6(6.25μg/mL)は約30倍克服した。すでに発見されたacyl-coA阻害物質物質pyripyropenの誘導体を合成し薬剤耐性克服作用を検討した。その結果7-0-Benzoylpyripyropene A(6.3μg/ml)はKB/VJ-300/VCR細胞ならびにadriamycin耐性P-388細胞をほぼ完全に克服した。P-gpに結合してその働きを抑制する以外に、MRPにも作用するなど新たな作用も認められている。生薬のセンソからIL-6活性阻害物質を単離した。本物質は細胞毒性が認められないことから、種々の誘導体を合成しそれらの活性を調べた。その結果、アセチル化体とブチル化体はIL-6依存性増殖を示すマウス骨髄細胞由来MH-60細胞の増殖を1.6μg/mlで阻害したが、非依存性増殖細胞株にはなんら増殖阻害は認められなかった。天然より得られた低分子物質で、顕著なIL-6阻害作用を示すことは今後の研究が期待される。

为了使用癌细胞的特征设计搜索系统，从天然产物中找到新物质，并检查这些评估和分子靶标之间的关系，靶标是IL-6活性抑制和克服耐药性。 IL-6被认为是癌症黑人的原因之一。因此，为了改善QOL，我们将探索来自自然界的IL-6活性抑制剂，并研究临床应用的潜力。另一方面，发现克服耐药性是一个重要主题，因为它有望增强采集癌的影响。使用癌细胞的特征，设计了搜索系统，从天然中发现了几种新物质，并评估了它们的活性。另一方面，已经合成并评估了已经发现的物质的衍生物。从细菌FO-7711菌株的代谢产物中发现了一种新的材料CD4和CD6。这些p388/vcr，Kb/vj-300/vcr克服了克服对化合物CD-4（6.25μg/ml）的耐药性，与CD-4，CD-6非addive（对照），Vinjistin（VCR）相比电阻大约20次，化合物CD-6（6.25μg/ml）克服了约30次。已经合成了已经合成的酰基-COA抑制物质药物吡吡宁的衍生物，以克服耐药性。结果，7-0-苯甲酰二吡中治嘧啶A（6.3μg/ml）完全克服了Kb/vj-300/vcr细胞和阿霉素耐药性P-388细胞。除了与P-gp结合并抑制功能外，还识别出新的效果，例如对MRP作用。从粗制药物感官中分离出IL-6激活抑制剂。由于该物质未被细胞中毒识别，因此合成了各种衍生物并检查了活性。结果，乙酰化和丁基蛋白抑制了源自MH-60细胞的小鼠整骨细胞的增殖，这些细胞表明IL-6依赖性生长具有1.6μg/ml，但不抑制非依赖性增殖细胞。预计未来的研究将显示出从天然中获得的低分子物质的显着IL-6抑制作用。