天然物由来癌転移抑制物質の研究

天然产物癌症转移抑制剂的研究

基本信息

批准号：
11140280
负责人：
小宮山寛機
金额：
$ 3.2万
依托单位：
Kitasato Institute
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
财政年份：
1999
资助国家：
日本
起止时间：
1999 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-11140280/
关键词：
細胞接着阻害 macrosphelide 血管新生阻害 Str.TI B16 BL6 melanoma 肺転移 SLe^x E-selectin VEGF

项目摘要

癌転移には標的組織の血管内皮細胞と癌細胞との細胞接着因子あるいは転移巣での新生血管等が重要な役割を果たしている。我々は土壌微生物培養液より細胞接着を特異的に阻害する接着阻害物質macrosphelide A (MSA)を単離した。一方、新生血管形成阻害を指標とした血管新生阻害物質の探索により、staurosporine-thiocarbonylimidazole誘導体(Str.TI)にVEGF阻害に基づく強力な血管新生阻害作用を見出した。本研究ではこれらの化合物の癌転移阻害機序を解明すると共に動物癌を用いて臨床応用への可能性を検討した。先ず細胞接着因子の解析を行った結果、LPS活性化4時間後のヒト臍帯静脈血管内皮細胞(HUVEC)へのB16/BL6細胞の接着はMSA及びSLe^x抗体処理により有意に抑制された。しかしながら、ICAM-1抗体、LFA-1抗体処理では抑制されず、また、MSAとSLe^x抗体の併用処理による効果はみられなかった。B16/BL6細胞のマウス肺転移モデルにおいて、隔日でMSAを5-50mg/kg腹腔内投与すると、体重減少を示すことなく肺への転移結節数は用量依存的に抑制された。Str.TIはdosal air sack法による背部皮下での癌性血管新生を抑制し、さらに転移モデルにおいてもStr.TI 10-100mg/kgの投与において用量依存的な転移結節数の抑制を示した。次に、Str.TI 100mg/kgとMSA 50mg/kgを併用した結果、B16/BL細胞移植14日目における転移結節数は90%以上抑制され、著しい転移抑制効果が認められた。MSAの作用機序はB16/BL6メラノーマ細胞上に存在するSLe^xとHUVEC上に発現したELAM-1との結合阻害による細胞接着阻害であり、一方、Str.TIの血管新生阻害作用はVEGF阻害による血管内皮細胞の増殖阻害であった。細胞接着阻害物質MSAと血管新生阻害物質Str.TIとの併用により肺転移が顕著に抑制されたことは、これら化合物が有用な医薬品素材となる事を示唆すると共に血管新生阻害剤と細胞接着阻害剤との併用療法という新たな治療概念を提示したと思われる。

靶组织血管内皮细胞与癌细胞之间的细胞粘附因子以及转移灶的新生血管在癌症转移中发挥重要作用。我们分离出了大球胶体 A (MSA)，它是一种粘附抑制剂，可特异性抑制土壤微生物培养液中的细胞粘附。另一方面，通过以抑制新生血管形成为指标来寻找血管生成抑制剂，我们发现星形孢菌素-硫代羰基咪唑衍生物（Str.TI）具有基于VEGF抑制的强血管生成抑制作用。在这项研究中，我们阐明了这些化合物抑制癌症转移的机制，并探讨了在动物癌症中临床应用的可能性。首先，我们分析了细胞粘附因子，发现LPS激活4小时后B16/BL6细胞与人脐静脉内皮细胞（HUVEC）的粘附被MSA和SLe^x抗体处理显着抑制。然而，用ICAM-1抗体或LFA-1抗体处理没有抑制它，并且用MSA和SLe^x抗体联合处理没有观察到效果。在 B16/BL6 细胞的小鼠肺转移模型中，每隔一天腹腔注射 5-50 mg/kg MSA，以剂量依赖性方式抑制肺部转移结节的数量，而不会导致体重减轻。 Str.TI 使用剂量气囊法抑制了背部皮下区域的癌性血管生成，并且当以 10-100 mg/kg 施用 Str.TI 时，还显示出对转移模型中转移结节数量的剂量依赖性抑制。接下来，联合使用Str.TI 100mg/kg和MSA 50mg/kg的结果是，B16/BL细胞移植后第14天的转移结节数量被抑制了90%以上，并且具有显着的转移抑制效果被观察到。 MSA的作用机制是通过抑制B16/BL6黑色素瘤细胞上存在的SLe^x与HUVEC上表达的ELAM-1之间的结合来抑制细胞粘附，而Str.TI的血管生成抑制作用则是由于VEGF的抑制而抑制血管内皮细胞的增殖。细胞粘附抑制剂MSA和血管生成抑制剂Str.TI的组合显着抑制了肺转移，表明这些化合物可能是有用的药物材料，以及血管生成抑制剂和细胞粘附抑制，这似乎提出了一种新的治疗概念。与药物联合治疗。