MRP発現ガン細胞におけるカルシウム拮抗薬の抗ガン効果

钙拮抗剂对表达 MRP 的癌细胞的抗癌作用

基本信息

批准号：
12217017
负责人：
村上学
金额：
$ 3.14万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
财政年份：
2000
资助国家：
日本
起止时间：
2000 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12217017/
关键词：
カルシウムチャネル MRP エトポシド

项目摘要

目的)抗ガン剤の治療において、多剤耐性細胞の存在は重要であるが、近年になり、MRP(multidrug resistance associated protein)というP-糖蛋白が関与しない多剤耐性機構の存在が明らかとなった。MRPは抗ガン剤を排出するポンプ機能を有し、ガン細胞における抗ガン剤の細胞内濃度を低下させることにより多剤耐性を示すと考えられている。各種カルシウムチャネル阻害薬がMRP発現細胞において抗ガン剤の排出を阻害することが知られているが、その機構は不明である。本研究はMRPとカルシウムチャネルとの間における相互作用の存在を仮定し、MRP発現細胞におけるカルシウムチャネルの発現プロフィル、チャネル特性、カルシウムチャネル過剰発現による抗ガン剤の効果を調べることを目的とした。結果)1)MRP発現細胞における電位依存性カルシウムチャネルの発現プロフィルおよびチャネル特性の検討すべてのMRP発現細胞において、カルシウムチャネルalpha1Dの発現が確認された。さらに細胞膜表面におけるチャネル特性を、電気生理学的方法等により解析したが、機能を有するカルシウムチャネルは測定感度以下であった。2)カルシウムチャネルalpha1C遺伝子の過剰発現によるMRP発現細胞における薬剤感受性の変化カルシウムチャネル遺伝子をMRP発現細胞に過剰発現させたところ、エトポシド、およびビンクリスチンに対する感受性が増加し、エトポシドの細胞内蓄積が増加した。考察および総括)MBP発現細胞ではカルシウムチャネルは発現しているが、細胞膜表面における機能的チャネルをほとんど構成しないことが明らかとなった。また、カルシウムチャネル遺伝子の過剰発現がMRPのポンプ機能を低下させたことから、MRP発現細胞においてもカルシウムチャネルがカルシウムチャネル阻害薬の標的分子である可能性が示唆された。

目的：多药耐药细胞的存在对于治疗抗癌药物很重要，但是近年来已经发现，存在一种称为MRP（多药耐药相关蛋白）的多药耐药机制，该机制不涉及P-糖蛋白。 MRP具有驱逐抗癌剂的泵功能，并且被认为通过降低癌细胞中抗癌药的细胞内浓度来表现多药耐药性。已知各种钙通道抑制剂抑制表达MRP的细胞中抗癌药的排泄，但其机制尚不清楚。这项研究假设MRP和钙通道之间存在相互作用，并旨在研究钙通道，通道特征的表达谱以及由于表达MRP的细胞中钙通道过表达而引起的抗癌药物的影响。结果）1）在所有表达MRP表达的细胞中证实了表达MRP的细胞表达钙通道α1D的表达细胞表达的表达电压依赖性钙通道的表达谱和通道特征的检查。此外，通过电生理方法等分析了细胞膜表面上的通道特性，发现功能性钙通道低于测量敏感性。 2）当钙通道基因在表达MRP的细胞中过表达时，由于钙通道α1C基因过表达而导致MRP表达细胞的药物敏感性的变化，对依托泊苷和长春蛋白的敏感性增加，依托托苷的细胞内积累的敏感性增加。讨论和摘要）已经表明，钙通道在表达MBP的细胞中表达，但很少构成细胞膜表面的功能通道。此外，钙通道基因的过表达降低了MRP的泵功能，这表明钙通道可能是表达MRP的细胞中钙通道抑制剂的靶分子。