自然突然変異型OGG1を持つマウス群を用いたDNA酸化傷害と発がんとの関連の解明

使用一组具有天然突变 OGG1 的小鼠阐明 DNA 氧化损伤与致癌之间的关系

基本信息

批准号：
12213054
负责人：
森政之
金额：
$ 3.01万
依托单位：
Shinshu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
财政年份：
2000
资助国家：
日本
起止时间：
2000 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12213054/
关键词：
OGG1 8-オクソグアニンマウス SAM系マウス酸化ストレス突然変異

项目摘要

酸化ストレスによりゲノムDNA内に形成される8-oxoguanineの除去修復に主要な役割を果たす酵素である8-oxoguanine DNA glycosylase(OGG1)にR336Hアミノ酸置換自然突然変異、またはR304W/R336H-2重自然突然変異をもつ20系統の近交系マウスを見い出した。これらのマウスを用いてDNA酸化傷害の発がんへの関与の解明を試みた。R304W変異とR336H変異はそれぞれ酵素活性喪失、核移行能喪失の原因となっていることを証明した。Ogg1-ミュータントマウスの肝臓細胞核DNA中には正常マウスと比較して約1.5倍の8-oxoguanineの有意な蓄積が認められた。また、Fe-NTAの腹腔内投与により人為的に腎臓に形成された8-oxoguanineの除去修復はOgg1-ミュータントマウスにおいて有意に遅延していた。正常マウスとR304W/R336H-2重ミュータントであるSAMP1系マウスとの交雑マウス群においてはOgg1活性の有無にかかわらず、自然死まで明らかな発がんは認められなかった。また、Ogg1遺伝子とマウスの寿命にも相関は認められなかった。Ogg1-ミュータントマウスのうちC3H/He、SJL/J、AKR/J系マウスはそれぞれ肝細胞がん、reticulum cell sarcoma、リンパ性白血病を自然発症し、これらの発がんに機能喪失突然変異型OGG1が何らかの関わりをもつ可能性も考えられ、今後の検討が必要である。また、ミュータントマウスで人為的なDNA酸化傷害亢進処置による発がん感受性が亢進している可能性に関しても検討が必要と考えられた。

我们在8-氧化氨基DNA糖基化酶（OGG1）中发现了20只具有R336H氨基酸取代自发突变或R336H/R336H双重突变的近交小鼠，该酶在8-氧化应激中的去除氧化应激中起主要作用，在氧化应激中逐渐氧气中脱氧型DNA中的重大作用。这些小鼠被用来阐明DNA氧化损伤在癌变中的参与。已经证明，R304W和R336H突变分别导致酶活性和核转运能力的丧失。在OGG1突变小鼠的肝细胞核DNA中观察到了显着的8-氧气鸟氨酸，比正常小鼠大约1.5倍。此外，在OGG1突变小鼠中，通过腹膜内给予Fe-NTA在肾脏中人为形成的8-氧气的修复。在一组正常小鼠和SAMP1小鼠之间的跨小鼠（R304W/R336H双突变体）中，直到自然死亡，无论OGG1是否存在，都没有观察到明显的致癌作用。此外，在OGG1基因和小鼠的寿命之间未观察到相关性。在OGG1突变的小鼠中，C3H/HE，SJL/J和AKR/J小鼠自然会发展出肝细胞癌，网状细胞肉瘤和淋巴细胞性白血病，并且可能有必要参与这些癌症，并且有必要参与这些癌症，并且有必要参与其中。人们还认为，有必要研究突变小鼠可能增加对人工治疗引起的癌变的敏感性的可能性，以增加DNA氧化损伤。