自然突然変異型OGG1を持つマウス群を用いたDNA酸化傷害と発がんとの関連の解明

使用一组具有天然突变 OGG1 的小鼠阐明 DNA 氧化损伤与致癌之间的关系

基本信息

批准号：
12213054
负责人：
森政之
金额：
$ 3.01万
依托单位：
Shinshu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
财政年份：
2000
资助国家：
日本
起止时间：
2000 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12213054/
关键词：
OGG1 8-オクソグアニンマウス SAM系マウス酸化ストレス突然変異

项目摘要

酸化ストレスによりゲノムDNA内に形成される8-oxoguanineの除去修復に主要な役割を果たす酵素である8-oxoguanine DNA glycosylase(OGG1)にR336Hアミノ酸置換自然突然変異、またはR304W/R336H-2重自然突然変異をもつ20系統の近交系マウスを見い出した。これらのマウスを用いてDNA酸化傷害の発がんへの関与の解明を試みた。R304W変異とR336H変異はそれぞれ酵素活性喪失、核移行能喪失の原因となっていることを証明した。Ogg1-ミュータントマウスの肝臓細胞核DNA中には正常マウスと比較して約1.5倍の8-oxoguanineの有意な蓄積が認められた。また、Fe-NTAの腹腔内投与により人為的に腎臓に形成された8-oxoguanineの除去修復はOgg1-ミュータントマウスにおいて有意に遅延していた。正常マウスとR304W/R336H-2重ミュータントであるSAMP1系マウスとの交雑マウス群においてはOgg1活性の有無にかかわらず、自然死まで明らかな発がんは認められなかった。また、Ogg1遺伝子とマウスの寿命にも相関は認められなかった。Ogg1-ミュータントマウスのうちC3H/He、SJL/J、AKR/J系マウスはそれぞれ肝細胞がん、reticulum cell sarcoma、リンパ性白血病を自然発症し、これらの発がんに機能喪失突然変異型OGG1が何らかの関わりをもつ可能性も考えられ、今後の検討が必要である。また、ミュータントマウスで人為的なDNA酸化傷害亢進処置による発がん感受性が亢進している可能性に関しても検討が必要と考えられた。

R336H氨基酸替代氨基酸自然而然地变为8-氧气DNA糖基化酶（OGG1），这是一种在去除和恢复8-氧气中起主要作用的酶，该酶在基因组DNA中由氧化应激形成20个短鼠，我发现了20个较短的小鼠，我发现。使用这些小鼠，我们试图阐明DNA氧化损伤的参与。 R304W突变和R336H突变证明，它导致酶活性的丧失和核转移的丧失。与正常小鼠相比，OGG1突变小鼠的肝细胞核DNA的8-氧气鸟氨酸约为1.5倍。此外，由于Fe-NTA的内部腹部给药，在肾脏中人为形成了8-氧气的8-氧气以及8-氧气的恢复，在OGG1突变小鼠中显着延迟了。不管偏执小鼠和R304W/R336H-2重突变体SAMP1系列小鼠，无论OGG1活性是否正确，都没有发现明显的癌症。 OGG1基因与小鼠寿命之间没有相关性。 OGG1突变的小鼠C3H/HE，SJL/J，AKR/J小鼠自然发展肝细胞，返回淋巴的白血病，并以某种方式专用于这些癌症。未来。还必须检查由于突变小鼠中人工DNA氧化治疗而导致癌变增加的可能性。