老化促進マウス(Klothoマウス)の脳機能解析

加速衰老小鼠（Klotho 小鼠）的脑功能分析

• 批准号: 12210075
• 负责人: 鍋島 俊隆
• 金额: --
• 依托单位: Nagoya University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
• 财政年份: 2000
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2000 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12210075/
• 关键词: Klothoマウス; 老化; 記憶・学習; 酸化的ストレス; 脳

遺伝子改変老化促進マウス(Klothoマウス)は,多彩なヒト型の老化徴候を示し,生後約100日で老化により死亡する.原因遺伝子であるKlothoは脳と腎臓で高発現しており,脳機能に深く関与していると推定される.本研究では,Klothoマウスの運動機能および記憶・学習能力などの高次脳機能の変化とそのメカニズムについて行動学的および神経化学的に解析した.運動機能および運動学習能の評価としてspontaneous locomotor activity試験,rota-rod試験を行った.6週齢のKlothoマウスの自発運動量は野生型と比較し変化していなかったが,7週齢では有意に減少していた.6から8週齢のKlothoマウスでは,rota-rodから落下するまでの時間が野生型に比べ短縮していた.学習・記憶能力の評価としてconditioned-fear試験およびnovel-object recognition試験を行った.Klothoマウスではconditioned-fear試験において連合学習能力に,novel-objectrecognition試験において認知記憶能力に障害が認められた.酸化的ストレスの消去系に関与している脳内のCu/Znスーパーオキサイドディスムターゼ(SOD)活性およびグルタチオン(GSH)含量を測定した.KlothoマウスのCu/Zn SOD活性およびGSH含量は野生型マウスに比べ有意に減少していた.Klothoマウスでは野生型に比べ運動機能,連合学習および認知記憶能力が低下し,脳内Cu/Zn SOD活性およびGSH含量が低下していたことから,Klothoマウスに認められた行動変化には酸化的ストレスが関与している可能性が示唆された.

转基因促进衰老小鼠（Klotho小鼠）表现出各种人类衰老症状，并在出生后约100天死于衰老。致病基因Klotho在大脑和肾脏中高度表达，被认为与大脑功能深深相关。在这项研究中，对较高的大脑功能的变化（例如运动功能，记忆力和学习能力）及其机制进行了行为和神经化学分析。自发运动是对运动功能和运动学习能力的评估。进行了活性和Rota-Rod测试。与野生型相比，6周大的Klotho小鼠的运动活性没有变化，但在7周龄时大大降低。从Rota-Rod下降的6-8周之间的时间比野生型短。进行了条件性恐惧和新颖的对象识别测试，以评估学习和记忆能力。在有条件的恐惧测试中观察到条件刺激和新颖的对象识别测试，并在条件折磨测试中观察到认知记忆能力，并进行了新颖的对象认知测试。在大脑中测量了脑Cu/Zn超氧化物歧化酶（SOD）活性和谷胱甘肽（GSH）含量，这与氧化应激擦除系统有关。与野生型小鼠相比，Klotho小鼠SOD活性和GSH含量的Cu/Zn显着降低。与野生型小鼠相比，Klotho小鼠的运动功能降低了运动功能，缔合学习和认知记忆能力，并降低了脑Cu/Zn SOD活性和GSH含量，这表明在Klotho小鼠中观察到的行为变化中可能涉及氧化应激。

项目成果

Nabeshima T,Yamada K: "Neurotrophic factor strategies for the treatment of Alzheimer disease."Alz Dis Assoc Disor. 14. 39-46 (2000)

Nabeshima T，Yamada K：“治疗阿尔茨海默病的神经营养因子策略。”Alz Dis Assoc Disor。

Fukuta T,Nitta A,Itoh A,Furukawa S,Nabeshima T: "Difference in toxicity of amyloid β peptide with aging in relation to nerve growth factor content in rat brain."J Neural Transm. (in press).

Fukuta T、Nitta A、Itoh A、Furukawa S、Nabeshima T：“淀粉样蛋白 β 肽的毒性随衰老与大鼠脑中神经生长因子含量的差异。”J Neural Transm（出版中）。

Iida R,Saito K,Yamada K,Basile AS,Sekikawa K,Takemura M,Fujii H,Wada H,Seishima M,Nabeshima T: "Suppression of neuronegative damage in LP-BM5 infected mice with a targeted deletion of the TNFα gene."FASEB J. 14. 1023-1031 (2000)

Iida R、Saito K、Yamada K、Basile AS、Sekikawa K、Takemura M、Fujii H、Wada H、Seishima M、Nabeshima T：“通过靶向删除 TNFα 基因来抑制 LP-BM5 感染小鼠的神经阴性损伤。 “FASEB J. 14. 1023-1031 (2000)

鍋島俊隆,山田清文: "臨床精神医学講座"中山書店. 452 (2000)

Toshitaka Nabeshima、Kiyofumi Yamada：《临床精神病学课程》中山书店 452 (2000)。

Tang PY,Yamada K,Kanou Y,Miyazaki T,Xiong XL,Kambe F,Murayama Y,Seo H,Nabeshima T: "Spatiotemporal expression of BDNF in the hippocampus induced by the continuous intracerebroventricular infusion of β-amyloid in rats."Mol Brain Res. 80. 188-197 (2000)

Tang PY、Yamada K、Kanou Y、Miyazaki T、Xiong XL、Kambe F、Murayama Y、Seo H、Nabeshima T：“大鼠脑室内连续输注 β-淀粉样蛋白诱导海马 BDNF 的时空表达。”Mol脑研究 80. 188-197 (2000)