統合失調症様情動・認知障害における神経細胞内情報伝達系とグリア細胞の関与

神经元内信号转导系统和神经胶质细胞参与精神分裂症样情感和认知障碍

基本信息

批准号：
16047214
负责人：
鍋島俊隆
金额：
$ 4.74万
依托单位：
Nagoya University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至 2005
项目状态：
已结题

项目摘要

非競合的N-メチル-D-アスパラギン酸(NMDA)受容体拮抗薬のフェンシクリジン(PCP)は、ヒトに統合失調症と類似した情動・認知障害を惹起させ、本研究においてPCP(10mg/kg/day)を14日間連続投与したマウスにおいても強制水泳における無動状態の増強(情動性障害)や水探索試験における潜在学習の障害(認知障害)が認められた。これらの精神行動障害とグルタミン酸作動性神経機能およびグリア細胞の関与について調べたところ、PCPの投与回数に依存して前頭前皮質のグリア細胞の活性化、グリア型グルタミン酸トランスポーターのGLASTの発現量の増加、神経細胞の萎縮が認められた。また、グルタミン酸作動性神経系の前シナプス機能(グルタミン酸の遊離機能低下)およびNMDA受容体を介する細胞内情報伝達[Ca^<2+>/calmodulin kinase II(CaMKII)の活性化]が低下していた。PCP連続投与マウスの前頭前皮質にグルタミン酸トランスポーター阻害剤のDL-TBOAやグリシンを注入すると、情動・認知障害や前頭前皮質のCaMKIIの活性の低下が緩解した。以上の結果からPCP連続投与によりグリア細胞の活性化や神経細胞の萎縮が惹起され、前シナプス機能やNMDA-CaMKIIシグナル伝達系の機能が阻害され、情動・認知障害が惹起されるものと示唆される。一方、胎生期の胎児の大脳皮質に子宮内電気穿孔法により統合失調症関連遺伝子の発現を抑制したマウスを作成し行動解析を行った結果、皮質におけるドパミン作動性神経系機能障害に伴う認知障害が認められた。

苯克林（PCP）是一种非竞争力的N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂，引起情绪和认知障碍，类似于人类中的精神分裂症，在这项研究中，在强制性游泳（情感障碍）中的固定状态的增强状态以及在水中搜索中的损害（10）（10）（Scoiraver）（10） mg/kg/day）连续14天。当我们研究这些心理行为疾病，谷氨酸能神经元功能和神经胶质细胞的参与时，我们发现，胶质细胞在前额叶皮质中的激活，胶水型胶质型谷氨酸转运蛋白的表达增加，神经元萎缩和神经元贫血的表达取决于PCP施用的数量。此外，降低了谷氨酸能神经系统的突触前功能（谷氨酸的游离功能降低）和通过NMDA受体激活细胞内信号传导[CA^<2+>/钙调蛋白激酶II（CAMKII）的激活]。将谷氨酸转运蛋白抑制剂DL-TBOA和甘氨酸注射到接受连续PCP的小鼠的前额叶皮层中减轻了情绪和认知障碍，并且Camkii在前额叶皮层中的活性降低。这些结果表明，连续给药PCP会导致神经胶质细胞和神经元的萎缩激活，从而抑制突触前功能的功能以及NMDA-CAMKII信号系统的功能，从而导致情绪和认知障碍。另一方面，使用子宫内电穿孔抑制了胎儿胎儿脑皮质中与精神分裂症相关基因表达的小鼠，然后进行行为分析，并观察到认知障碍，原因是由于多巴胺能神经系统障碍在皮质中的多巴胺能神经系统功能障碍。

项目成果

期刊论文数量（8）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Long-Lasting Impairment of Associative Learning Is Correlated with a Dysfunction of N-Methyl-d-aspartate-Extracellular Signaling-Regulated Kinase Signaling in Mice after Withdrawal from Repeated Administration of Phencyclidine

DOI：
10.1124/mol.105.011304
发表时间：
2005-12
期刊：
Molecular Pharmacology
影响因子：
3.6
作者：
T. Enomoto;Y. Noda;A. Mouri;E. Shin;Dayong Wang;R. Murai;K. Hotta;H. Furukawa;A. Nitta;Hyoung‐Chun Kim;T. Nabeshima
通讯作者：
T. Enomoto;Y. Noda;A. Mouri;E. Shin;Dayong Wang;R. Murai;K. Hotta;H. Furukawa;A. Nitta;Hyoung‐Chun Kim;T. Nabeshima

Behavioural adaptations to addictive drugs in mice lacking the NMDA recenter ε1 subunit.

缺乏 NMDA 近期 ε1 亚基的小鼠对成瘾药物的行为适应。

DOI：
发表时间：
2004
期刊：
Eur J Neurosci. 19
影响因子：
0
作者：
Miyamoto Y;et al.
通讯作者：
et al.

Effects of single and repeated administration of methamphetamine or morphine on neuroglycan C gene expression in the rat brain.

单次和重复施用甲基苯丙胺或吗啡对大鼠脑中神经聚糖 C 基因表达的影响。

DOI：
发表时间：
2006
期刊：
Int J Neuropsychopharmacol 9
影响因子：
0
作者：
Takayuki Mizuno;Tohru Nakano;Misako Takayasu;Hideki Takayasu;神里志穂子;神里志穂子;古川康一;Shihoko Kamisato;神里志穂子;加藤基伸;綾部文明;Chen L;Ishikawa K
通讯作者：
Ishikawa K