カプサイシン受容体と痛み受容神経の可塑性に関する研究

辣椒素受体及痛觉神经可塑性的研究

• 批准号: 12053208
• 负责人: 富永 真琴
• 金额: $ 1.86万
• 依托单位: University of Tsukuba
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
• 财政年份: 2000
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2000 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12053208/
• 关键词: 痛み; カプサイシン受容体; VR1; 可塑性; プロトン; ATP

従来用いられてきた鎮痛治療法に抵抗性の神経因性疼痛の発生には異なる神経可塑性が関与していると考えられている。これまでに、感覚回路の可塑的変化・痛覚伝達物質の変化・受容体の変化等が明らかにされてきている。そこで、最近その遺伝子クローニングがなされた痛み受容体であるカプサイシン受容体(VR1)およびそのホモログ(VRL-1)の可塑的変化を検討し、その機序を明らかにすることによって神経因性疼痛の発生基盤の本質に迫りたいと考えて本申請を行った。計画をした「VR1およびVRL-1の発現・機能変化の検討」は現在進行中である。もう一つの計画「VR1機能制御機構の解析」については、細胞外Ca依存性の脱感作機構に関してcalmodulin変異体を作成して解析している。他の側面からも制御機構の検討を行っており、プロトンとATPによる制御機構の検討を行った。プロトンはVR1を直接活性化するのみならずカプサイシン活性化電流、熱活性化電流を増大させる。VR1の細胞外ドメインの酸性アミノ酸の変異体解析によって、後者の機構に第3細胞外ループのグルタミン酸(E600)が重要な役割を果たしていることは明らかとなった(論文として発表)。炎症関連メデイエイターの1つである細胞外ATPのVR1活性に対する作用を検討した結果、これまで知られているイオンチャネル型(P2X)受容体のみならず代謝型(P2Y)受容体にも作用してPKCの活性化を介してVR1活性を制御していることが明らかとなった。これは、ATPによる全く新しい疼痛発生メカニズムとして注目される(論文はunder revision)。

人们认为不同类型的神经可塑性与对传统镇痛治疗有抵抗力的神经性疼痛的发展有关。到目前为止，感觉回路的可塑性变化、疼痛递质的变化、受体的变化等都已被揭示。因此，我们研究了辣椒素受体（VR1）及其同源物（VRL-1）（其基因最近被克隆）的可塑性变化，并阐明了改善神经性疼痛的机制。我们提交此申请是因为我们想要。深入了解疫情爆发的基本面。计划中的“VR1 和 VRL-1 的表达和功能变化检查”目前正在进行中。关于另一个项目“VR1功能控制机制的分析”，我们正在创建钙调蛋白突变体并分析依赖于细胞外Ca的脱敏机制。我们也在从其他方面研究控制机制，包括使用质子和ATP的控制机制。质子不仅直接激活VR1，而且增加辣椒素激活电流和热激活电流。对 VR1 胞外域酸性氨基酸变异体的分析表明，第三胞外环中的谷氨酸 (E600) 在后一种机制中发挥着重要作用（以论文形式发表）。通过检查细胞外 ATP（炎症相关介质之一）对 VR1 活性的影响，我们发现它不仅作用于先前已知的离子型 (P2X) 受体，而且还作用于代谢型 (P2Y) 受体。研究表明，VR1 活性是通过 PKC 的激活来调节的。作为ATP产生疼痛的全新机制而受到关注（论文正在修订中）。