発生における非対称分裂の解析

发展不对称分工分析

• 批准号: 12026204
• 负责人: 松崎 文雄
• 金额: $ 1.34万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
• 财政年份: 2000
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2000 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12026204/
• 关键词: 非対称分裂; 神経幹細胞; prospero; miranda; 神経発生; 細胞極性; 上皮細胞

ショウジョウバエの神経幹細胞は、それ自身と姉妹細胞に非対称に分裂する際、神経の運命決定因子である転写因子ProsperoやNotchシグナルの制御因子Numbを姉妹細胞に不等分配する。これらの因子の不等分配は神経細胞の運命決定に必須なプロセスであり、本研究では、そのメカニズムと背後にある細胞極性の分子実体を明らかにすることを目標にしている。神経幹細胞の分裂に際して、アダプター分子であるMirandaがProsperoに直接結合し、その細胞内分布と不等分配を規定することを我々は明らかにしているが、そのMirandaの細胞内局在をを指標として、神経幹細胞の非対称性を制御する因子を系統的に検索することを行った。その結果、Mirandaが神経幹細胞とその姉妹細胞に等しく分配される突然変異をいくつか同定した。そのうち、ひとつについては、ショウジョウバエに脳腫瘍を引き起こすことが知られていたがん抑制遺伝子giant larvae(lgl)が原因遺伝子であることを突き止めた。さらに、他のがん抑制遺伝子を検索したところ、同じく脳腫瘍の原因遺伝子として知られるdiscs large(dlg)遺伝子の変異がlglと同一の表現型を示すことが判明した。両者は神経幹細胞の細胞表層に分布し、ProsperoとNumbの不等分配の両方に必要とされる。これらの事実から、これまでに知られている全ての神経運命決定因子を局在させる共通なプロセスが神経幹細胞には存在し、そこにdlg,lglが機能することが明らかにされた。遺伝的、および薬理学的な解析からは、lglが複数のmyosin分子種の活性を制御することにより、運命決定因子・アダプター分子複合体の細胞表層への局在に働くことが示唆される。この研究から、神経細胞の運命決定、分化因子の細胞内局在、がん抑制という従来関連が知られていなかった三つの現象に接点が見出された。

当果蝇神经干细胞不对称地分裂为自身和姐妹细胞时，它们会将决定神经命运的转录因子 Prospero 和 Notch 信号调节因子 Numb 不均匀地分配给姐妹细胞。这些因子的不均匀分布是决定神经元命运的重要过程，本研究的目的是阐明细胞极性背后的机制和分子实体。我们已经证明接头分子 Miranda 在神经干细胞分裂过程中直接与 Prospero 结合并调节其细胞内分布和不均匀分布。我们对控制神经干细胞不对称性的因素进行了系统的搜索。结果，米兰达发现了神经干细胞及其姐妹细胞之间均匀分布的几种突变。在其中一个案例中，他们发现肿瘤抑制基因巨型幼虫（lgl）是导致果蝇脑肿瘤的致病基因。此外，对其他肿瘤抑制基因的研究表明，椎间盘大 (dlg) 基因（也已知会导致脑肿瘤）的突变表现出与 lgl 相同的表型。两者都分布在神经干细胞的细胞表面，并且是 Prospero 和 Numb 不均匀分布所必需的。这些事实表明，神经干细胞有一个共同的过程，该过程定位所有已知的神经命运决定因素，并且 dlg 和lgl 在那里发挥作用。遗传和药理学分析表明，LGL 通过调节多种肌球蛋白分子种类的活性，将命运决定因子/接头分子复合物定位于细胞表面。这项研究发现了以前未知的三种现象之间的联系：神经细胞命运决定、分化因子的细胞内定位和癌症抑制。

项目成果

Ohshiro,T.: "Role of tumor suppresser proteins in asymmetric division of Drosophila neuroblast."Nature. 408. 593-596 (2000)

Ohshiro,T.：“肿瘤抑制蛋白在果蝇神经母细胞不对称分裂中的作用。”《自然》。

松崎文雄: "Molecular Medicine37巻、臨時増刊:ゲノム時代の脳神経医学"中山書店. 196-203 (2000)

松崎文雄：“分子医学第 37 卷，特刊：基因组时代的神经医学”中山书店 196-203 (2000)。