肝臓におけるインスリン作用不全がII型糖尿病発症の真の原因か?

肝脏胰岛素缺乏是 II 型糖尿病的真正原因吗？

基本信息

批准号：
11877028
负责人：
蛯名洋介
金额：
$ 1.28万
依托单位：
The University of Tokushima
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
1999
资助国家：
日本
起止时间：
1999 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-11877028/
关键词：
糖尿病肝臓トランスジェニックマウス

项目摘要

従来まではII型糖尿病の成因は主に骨格筋と脂肪組織でのインスリン作用不全があり、それを補うために膵β細胞からの過剰インスリン分泌、更にそれが長く続くと膵β細胞の疲弊によりインスリン分泌不全が起こり、最終的にはII型糖尿病になると考えられていた。しかし、申請者らの結果は、従来からのII型糖尿病成因の仮説は再検討される必要があり、肝におけるインスリン作用不全が糖尿病発症に重要であると考えられる。申請者らは以前インスリンレセプターチロシンキナーゼのATP結合部位である1030番目のLysをMetにcDNA上で変換し、チロシンキナーゼ活性のないインスリンレセプターcDNAを作製した。この変異レセプターを培養細胞で発現させることにより、インスリンレセプターチロシンキナーゼはインスリンの作用発現に必須であること、またこの変異レセプターはdominant negativeに働き、正常なインスリンレセプターの機能も阻害することを明らかにした(PNAS,1987.Ebina et al.)。肝臓でのみ発現するプロモーター下流にチロシンキナーゼ活性のないインスリンレセプターを結合し、トランスジェニックマウスの手法を用いて、肝臓でのみインスリン作用不全が起こるマウスを作製し、糖尿病になるか否かを検討することにより、II型糖尿病発症には肝臓が重要な役割を果たしていることを明らかにする事を目的に研究を始めた。肝臓でのみ変異インスリンレセプターを発現させるため、serum amyloid P geneプロモーターの下流にチロシンキナーゼ活性のないインスリンレセプターcDNAを結合させ組み換えDNAを作製し、現在トランスジェニックマウスを確立中である。

传统上，II型糖尿病的病因主要是骨骼肌和脂肪组织中胰岛素作用不足，而为了弥补这一点，胰腺β细胞分泌过多的胰岛素，如果这种情况持续很长时间，胰腺β细胞就会衰竭人们认为这会导致胰岛素分泌失败，最终导致II型糖尿病。然而，申请人的结果表明，需要重新考虑II型糖尿病发病机制的传统假设，并且肝脏中胰岛素作用受损对于糖尿病的发病很重要。申请人先前通过将cDNA中的第1030位（胰岛素受体酪氨酸激酶的ATP结合位点）的Lys转化为Met，创建了不具有酪氨酸激酶活性的胰岛素受体cDNA。通过在培养细胞中表达这种突变受体，我们发现胰岛素受体酪氨酸激酶对于胰岛素作用的表达至关重要，并且这种突变受体以显性负性方式发挥作用，并且还抑制正常的胰岛素受体功能（PNAS，1987。Ebina。等）。通过与仅在肝脏中表达的启动子下游的无酪氨酸激酶活性的胰岛素受体结合，我们将使用转基因小鼠技术来创建仅在肝脏中缺乏胰岛素的小鼠，并检查它们是否会患上糖尿病。我们开始研究的目的是阐明肝脏在 II 型糖尿病的发病中发挥着重要作用。为了仅在肝脏中表达突变胰岛素受体，我们目前正在通过将胰岛素受体cDNA与血清淀粉样蛋白P基因启动子下游无酪氨酸激酶活性连接来创建重组DNA来建立转基因小鼠。