テロメレースの発がん過程におkる役割

端粒酶在致癌过程中的作用

• 批准号: 11139222
• 负责人: 石川 冬木
• 金额: $ 3.2万
• 依托单位: Tokyo Institute of Technology
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
• 财政年份: 1999
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1999 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-11139222/
• 关键词: テロメレース; TERT; ノックアウトマウス; 生殖細胞

我々は、9割以上のがん細胞が有するテロメレース活性が、多数回にもわたるテロメアの維持のみならず、切断染色体の末端に新たなテロメア配列を付加して、これを修復し異常染色体を作ることで腫瘍の悪性化にも重要な役割を果たしていることを提唱している(テロメアクライシスモデル)。このことを検証するためには、テロメレースを欠失したノックアウトマウスを作成して、野生型と比較したときに、発がん率に差があるかどうかを検討すればよい。特に、テロメアクライシスモデルは、テロメレース欠損後、いまだテロメア長が十分に短小化しない時点においても、テロメレース欠損マウスにおける腫瘍の悪性化速度が変化することを予想させる。そこで、今回、我々はテロメレース触媒サブユニットTERT遺伝子のノックアウトマウスを作成し、その予備的な解析を行った。TERTノックアウトマウスは、生存可能でメンデルの法則から期待されるとおり生まれた。これをノックアウトマウス同士で交配を繰り返し、世代を進めると、第5世代で精巣と卵巣における生殖細胞の著明な萎縮が認められた。同様な所見は、テロメレースのもう一つの構成成分である鋳型RNAのノックアウトマウスでも既に報告されている。現在、このマウスをB6とバッククロスさせており、今後、B6バックグラウンド下で発がん実験を行う予定である。

我们建议，超过90％的癌细胞拥有的端粒酶活性不仅多次保持端粒，而且还通过将新的端粒序列添加到切割染色体的末端，修复并创建异常的染色体（远程染色体型丙烯酸）模型，在肿瘤的恶性转化中起重要作用。为了验证这一点，应创建具有端粒酶缺失的敲除小鼠，并检查与野生型相比，致癌率是否存在差异。特别是，端粒透析模型预测，即使端粒酶缺乏后端粒长度尚未足够缩短，端粒酶缺陷型小鼠中肿瘤恶性转化的速率也会发生变化。因此，我们创建了颗粒酶催化亚基TERT基因的基因敲除小鼠，并对端粒酶进行了初步分析。 TERT淘汰小鼠可行，并按照门德尔法律的预期出生。当敲除小鼠和一代发展之间重复这一点时，在第五代中观察到睾丸和卵巢中生殖细胞的显着萎缩。在端粒酶的另一个组成部分的模板RNA的基因敲除小鼠中，已经报道了类似的发现。目前，该小鼠与B6进行了反向交叉，我们计划将来在B6背景下进行致癌实验。