発癌抑制に果たすDNA修復酵素の役割

DNA修复酶在抑制癌变中的作用

基本信息

批准号：
11138240
负责人：
作見邦彦
金额：
$ 2.88万
依托单位：
Kyushu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
财政年份：
1999
资助国家：
日本
起止时间：
1999 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-11138240/
关键词：
遺伝子欠損マウス OGG1遺伝子 8-オキソグアニン突然変異肺腫瘍

项目摘要

ゲノムDNA中の8-オキソグアニンはG:C→T:Aトランスバージョン突然変異の原因として重要である。この異常塩基を修復する酵素の一つ,8-オキソグアニン-DNAグリコシラーゼをコードするOGG1遺伝子を欠損させたマウスを用いて発癌実験を行った。8-オキソグアニンは呼吸反応等,正常な生命活動のもとで生成すると考えられているので特に薬剤投与等の処理は行わず長期間の通常飼育の後,解剖を行った。また複数の遺伝子バックグラウンドで2系統独立したノックアウトマウスを用いた。各グループの個体数は多くないが予備実験としては十分な結果が得られた。OGG1^<+/+>とOGG1^<-/->マウスそれぞれ20〜30匹をセミクリーン環境下で飼育,69〜76週後に解剖して発生した腫瘍を観察した。両遺伝子型のマウスとも肺や肝臓の腫瘍をはじめとして種々の異常が観察された。この中でOGG1^<+/+>とOGG1^<-/->マウスの間で明らかな差が見られたのは肺の腫瘍であった。C57BL/6J×129Sv(ES細胞)のバックグラウンドを持つOGG1^<-/->マウスでは11匹中5匹(45%)に肺の腫瘍が観察されたが,OGG1^<+/+>マウスでは20匹中3匹(15%)だった。通常飼育状況下でOGG1遺伝子欠損マウスの肺に高頻度に腫瘍が発生したことは,OGG1遺伝子欠損が自然発癌(肺)の原因になること,DNA中の8-オキソグアニンが腫瘍の原因にもなることを強く示唆している。肺腫瘍は独立した2つのOGG1遺伝子欠損マウス系統の両方で観察され,また遺伝的背景の異なるマウスでも確認された。今後,C57BL/6JバックグラウンドのOGG1遺伝子欠損マウスを樹立し,50〜100匹のスケールで今回の結果の確認と正確な発癌頻度を出す実験を行なう必要がある。

基因组 DNA 中的 8-氧代鸟嘌呤是 G:C→T:A 颠换突变的重要原因。我们使用缺乏 OGG1 基因的小鼠进行了致癌实验，该基因编码 8-氧代鸟嘌呤-DNA 糖基化酶，这是一种修复这些异常碱基的酶。由于8-氧代鸟嘌呤被认为是在呼吸反应等正常生命活动过程中产生的，因此将动物长期正常饲养，不进行任何特殊处理，如给药，然后进行解剖。我们还使用了两种具有多种遗传背景的独立基因敲除小鼠品系。尽管每组的个体数量不多，但作为初步实验，已经获得了足够的结果。将20至30只OGG1^+/+和OGG1^-/->小鼠在半洁净环境中饲养，69至76周后将其解剖以观察肿瘤的生长情况。在两种基因型的小鼠中都观察到了各种异常，包括肺部和肝脏的肿瘤。其中，在OGG1^+/+和OGG1^-/->小鼠之间在肺肿瘤中观察到明显差异。具有 C57BL/6J×129Sv（ES 细胞）背景的 OGG1^-/-> 小鼠中，11 只中有 5 只（45%）观察到肺部肿瘤；20 只中有 3 只（15%）观察到肺部肿瘤。在正常饲养条件下，OGG1基因缺陷小鼠肺部出现肿瘤的频率很高，这表明OGG1基因缺失会导致自发癌变（肺部），并且DNA中的8-氧代鸟嘌呤也会导致肿瘤。在两个独立的 OGG1 基因缺陷小鼠品系以及具有不同遗传背景的小鼠中均观察到肺部肿瘤。未来有必要在C57BL/6J背景下建立OGG1基因缺陷小鼠，并进行50至100只小鼠规模的实验，以证实目前的结果并准确确定致癌频率。