DNA修復メチルトランスフェラーゼによるアルキル化発癌の抑制

DNA 修复甲基转移酶抑制烷基化致癌作用

基本信息

批准号：
09253241
负责人：
作見邦彦
金额：
$ 1.66万
依托单位：
Kyushu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
1997
资助国家：
日本
起止时间：
1997 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究の目的は,アルキル化剤を投与して生じる腫瘍の種類と数をMGMT遺伝子欠損マウスと野生型マウスとで比較することによりO^6-メチルグアニン-DNAメチルトランスフェラーゼ(MGMT蛋白質)がアルキル化発癌の抑制に果たしている役割を個体レベルで評価することにある。MGMT^<+/+>,MGMT^<+/->とMGMT^<-/->マウスそれぞれ約50匹ずつにMNUを2.5mg/kg(MGMT遺伝子欠損マウスが死なない条件)1回腹腔内投与,28週後に解剖して発生した腫瘍を観察した。MGMT^<-/->マウスでは28週より前に死亡した3匹を含め52匹中7匹にthymic lymphomaが観察されたが,MGMT^<+/+>マウスとMGMT^<+/->マウスでは全く観察されなかった。一方lung adenomaはMGMT^<+/+>で1匹,MGMT^<+/->で2匹みられたのに対しMGMT^<-/->マウスでは11匹と野生型マウスに比べて11倍の頻度で観察された。これらの結果によって,O^6-メチルグアニン-DNAメチルトランスフェラーゼが(アルキル化剤で誘導される)個体レベルで腫瘍の発生を抑制していること,DNA中のO^6-メチルグアニン(とO^4-メチルチミン)は腫瘍の原因となることを証明できた。今回の結果はDNA中のO^6-メチルグアニンが突然変異(癌)の原因になると同時に細胞(個体)死の原因にもなることを示した(Sakumi et al.,1997)。同一の修飾塩基(O^6-メチルグアニン)がどうやって細胞(個体)の運命を決定しているのかを明らかにするためには,細胞(個体)が死ぬ時,あるいは突然変異(癌)を生じる時,ゲノムDNA中に何分子のO^6-メチルグアニンがあるのかを測定し,その数をパラメーターにして生物学的現象(細胞死,突然変異等)を評価することが有効ではないかと考え,現在その準備にとりかかっている。

本研究的目的是比较MGMT基因缺陷小鼠和野生型小鼠施用烷化剂产生的肿瘤的类型和数量，目的是评估在个体水平上抑制癌发生的作用。将约50只MGMT^<+/+>、MGMT^<+/->和MGMT^</-/->小鼠腹腔注射一次2.5mg/kg的MNU(MGMT基因缺陷小鼠不死亡的条件)给药28周后，解剖动物并观察肿瘤的形成。在 MGMT^<-/-> 小鼠中，52 只小鼠中有 7 只观察到胸腺淋巴瘤，其中 3 只在 28 周前死亡；然而，在 MGMT^<+/+> 小鼠和 MGMT^<+/-> 小鼠中，观察到胸腺淋巴瘤。在小鼠中根本没有观察到。另一方面，在 MGMT^+/+ 中观察到一个肺腺瘤，在 MGMT^<+/-> 中观察到两个肺腺瘤，而与观察到的野生型小鼠相比，在 MGMT^-/-> 小鼠中观察到 11 个肺腺瘤。两倍的频率。这些结果表明，O^6-甲基鸟嘌呤-DNA 甲基转移酶在个体水平上抑制肿瘤发展（由烷化剂诱导），并且 O^6-甲基鸟嘌呤（和^4-甲基胸腺嘧啶）可被证明可引起肿瘤。目前的结果表明，DNA 中的 O^6-甲基鸟嘌呤不仅会导致突变（癌症），还会导致细胞（个体）死亡（Sakumi 等，1997）。为了阐明相同的修饰碱基（O^6-甲基鸟嘌呤）如何决定细胞（个体）的命运，我们需要了解细胞（个体）如何死亡或发生突变（癌症）。能够有效测量基因组DNA中有多少个O^6-甲基鸟嘌呤分子，并使用该数字作为评估生物现象（细胞死亡、突变等）的参数，目前正在进行准备工作。