SOD-1変異に起因する家族性筋萎縮症側索硬化症のマーカーと治療法の確立 -モデル動物を用いた検討-

SOD-1突变引起的家族性肌萎缩侧索硬化症标记物的建立和治疗方法 - 使用模型动物的研究 -

• 批准号: 10176217
• 负责人: 佐古田 三郎
• 金额: $ 1.02万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
• 财政年份: 1998
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1998 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-10176217/
• 关键词: ALS; Trientine; 銅; SOD-1

治療法の開発:変異SOD-1から遊離される銅が、家族性筋萎縮症側索硬化症(FALS)の原因であるという仮説の基に、銅のキレーター療法(Trientine)を変異SOD-1トランスジェニックマウス(ALSモデルマウス)に試みた。生後45日より、トリエンチンとアスコルビン酸を投与した。未治療群のマウスは平均195.4±11.3日で発症したが、治療群は平均211.8±12.2日で発症した。即ちTrientineはALSモデルマウスにおいて有意に(p=0.03)発症を遅らせた。また、未治療群は244.3±20.5でend-pointに達したが、治療群では269.7+719.3とend-pointが有意(p=0.045)に延長した。以上より銅のキレーター療法は本疾患に有効である可能性が示唆された。治療マーカーの開発:患者赤血球のhemolysateをCM/DEAEカラムを通した分画ではthioredoxin(Trx)が増加していることを前回報告した。そこで、ELIZA法でTrxを測定したが、hemo1ysateのサンプルではFALS患者と対象には差がなかった。しかしCMカラム後のサンプルではFALS患者でTrxは有意に増加していた。現在何故そうなるかを種々の面から検討している。

治疗的发展：基于突变体SOD-1释放的铜释放的假设是家族性肌肌营养侧向硬化症（FALS），在突变体SOD-1转基因小鼠（ALS模型小鼠）中尝试尝试在铜螯合剂治疗（Trientine）。从出生后45天开始给予trientine和抗坏血酸。未经治疗的小鼠平均生长195.4±11.3天，而治疗组平均发展为211.8±12.2天。也就是说，在ALS模型小鼠中，Trientine显着延迟了发作（P = 0.03）。此外，未经处理的组的终点达到244.3±20.5，但是在治疗组中，终点显着延伸至269.7+719.3（p = 0.045）。从以上，已经提出铜螯合剂治疗可能在该疾病中有效。治疗标志物的发展：我们先前报道说，在血溶质患者红细胞分馏中通过CM/DEAE柱增加了硫氧还蛋白（TRX）。因此，使用Eliza方法测量了TRX，但是伪造患者和患者在血液造型样品中没有差异。但是，在CM色谱柱之后的样品中，FALS患者的TRX显着增加。目前，我们正在考虑为什么这种情况的各个方面。

项目成果

Yamamoto Y,Yoshikawa H,Nagano S,Kondoh G,Sadahiro S,Gotow T,Yanagihara T,Sakoda,S.: "Myelin-associated oligodendrocytic basic protein is essential for normal arrangement of the radial component in the central nervous system myelin." Eur.J.Neurosci.11. 847

Yamamoto Y，Yoshikawa H，Nagano S，Kondoh G，Sadahiro S，Gotow T，Yanagihara T，Sakoda，S.：“髓磷脂相关少突胶质细胞碱性蛋白对于中枢神经系统髓鞘中径向成分的正常排列至关重要。”

Fujimoto H,Sakoda S,Fujimura H,Yanagihara T.: "Ibudilast,a phosphodiesterase inhibitor,ameliorates experimental autoimmune encephalo-myelitis in Dark August rats." J.Neuroimmunol.

Fujimoto H、Sakoda S、Fujimura H、Yanagihara T.：“Ibudilast，一种磷酸二酯酶抑制剂，可改善 Dark August 大鼠的实验性自身免疫性脑脊髓炎。”

Azuma T,Nagai Y,Saito T,Funauchi M,Matsubara T,Sakoda S.: "The effect of dehydroepiandrosterone sulfate administration to patients with multi-infarct dementia." J.Neurol.Sci.162. 69-73 (1999)

Azuma T、Nagai Y、Saito T、Funauchi M、Matsubara T、Sakoda S.：“硫酸脱氢表雄酮给药对多发性梗塞性痴呆患者的影响。”

Seiichi Nagano,Yasuko Ogawa,Takehiko Yanagihara,Saburo Sakoda.: "Benefit of combined tretment with trientine and ascorbate in familial amyotrophic lateral sclerosis model mice." Neurosci.Lett.

Seiichi Nagano、Yasuko Okawa、Takehiko Yanagihara、Saburo Sakoda.：“曲恩汀和抗坏血酸联合治疗对家族性肌萎缩侧索硬化症模型小鼠的益处。”