肥満症治療薬としての牛車腎気丸および六味丸の有用性とその機序の解明

阐明Goshajinkigan和Rokumigan作为肥胖治疗药物的有用性和机制

基本信息

批准号：
21K07382
负责人：
長島史裕
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Daiichi University, College of Pharmaceutical Sciences
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

昨年度に引き続いて、実験の再現性を確認するために2回目の六味丸（RG）投与を実施した。高脂肪食にRGを混合し、摂餌することでマウスにRGを投与した。結果として、1回目同様に、高脂肪食負荷に伴って有意に増加した体重はRG投与によって増加を抑制できなかった。別の研究課題である八味地黄丸の投与では、有意な体重増加を抑制できたが、RGではその抑制効果は認められなかった。肥満マウスの糖代謝異常におけるRGの作用をさらに検討したところ、興味深いことに、インスリン負荷試験の結果、RGは肥満に伴うインスリン抵抗性を有意に改善し、空腹時血糖も正常化した。この機序を精査したところ、肝における糖新生の抑制が認められ、ピルビン酸負荷試験を行ったところ、高脂肪食負荷によって有意に増加した血糖値はRG投与で抑制することができた。加えて、肝糖新生に関わる酵素群の遺伝子発現の低下および解糖系に関わる酵素群の遺伝子発現増加を認めた。加えて、骨格筋におけるインスリン抵抗性改善作用の機序として、インスリン刺激に伴うAktリン酸化の程度を検討したところ、Aktリン酸化は高脂肪食負荷で有意に減少し、RG投与はその減少を抑制した。これらの結果より、少なくとも、肝における糖新生抑制および骨格筋におけるインスリンシグナル伝達の改善にRGは大きく貢献し、肥満病態におけるインスリン感受性の改善を認めたと考えられた。

继去年之后，我们进行了第二次六味丸（RG）给药，以确认实验的再现性。通过将 RG 与高脂肪饮食混合并喂养，将 RG 施用于小鼠。结果，与第一次相似，RG给药不能抑制与高脂肪饮食负荷相关的体重显着增加。另一个研究课题八味十味丸的给药能够显着抑制体重增加，但 RG 没有观察到这种抑制作用。当我们进一步研究 RG 对肥胖小鼠葡萄糖代谢异常的影响时，有趣的是，胰岛素耐量测试的结果是，RG 显着改善了与肥胖相关的胰岛素抵抗，并使空腹血糖正常化。当我们仔细研究这一机制时，我们发现肝脏中的糖异生受到抑制，并且当我们进行丙酮酸负荷试验时，我们能够通过施用RG来抑制因高脂肪膳食负荷而显着升高的血糖水平。此外，还观察到参与肝糖异生的酶的基因表达减少和参与糖酵解的酶的基因表达增加。此外，我们检查了与胰岛素刺激相关的 Akt 磷酸化程度，作为改善骨骼肌胰岛素抵抗的机制，发现高脂肪饮食负荷显着降低了 Akt 磷酸化，而 RG 给药显着减少了这种抑制。这些结果表明，RG至少极大地促进了肝脏中糖异生的抑制和骨骼肌中胰岛素信号传导的改善，并改善了肥胖病理状态下的胰岛素敏感性。