膜型マトリックスメタロプロテアーゼを標的とした癌浸潤の診断・制御技術の開発

以膜型基质金属蛋白酶为靶点的肿瘤侵袭诊断与控制技术研究进展

• 批准号: 10153220
• 负责人: 佐藤 博
• 金额: $ 2.3万
• 依托单位: Kanazawa University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
• 财政年份: 1998
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1998 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-10153220/
• 关键词: マトリックスメタロプロテアーゼ; ゼラチナーゼA; MT-MMP; 浸潤; Ets-1

癌組織にはきわめて特徴的に活性化型ゼラチナーゼAが存在しその発現量は癌の悪性度と相関すると報告されてきた。我々は癌組織に発現するゼラチナーゼA活性化因子として膜型マトリックスメタロプロテアーゼ(MT1-MMP)を同定し癌組織における発現を検討することによりMT1-MMPは肺癌、乳癌、胃癌、大腸癌などの癌組織に特異的に高発現することを見い出した。今回さらに舌癌、腎癌、グリオーマについてその発現レベル、浸潤性、悪性度、予後等との相関性を統計的に検討した。その結果、いずれの場合にもMT1-MMPは癌組織のほぼ全例に発現が認められその発現レベルは浸潤性、悪性度、予後と有意に相関した。舌癌においてはMT1-MMP、ゼラチナーゼA、血管新生のレベルは5年生存率、浸潤性と相関したがTIMP-2には相関関係が認められなかった。MT1-MMPの酵素活性として上述のゼラチナーゼA活性化とMT1-MMP自身の細胞外基質分解活性があるが、阻害物質を用いたin vitroの浸潤実験においてはMT1-MMP自身の分解活性が細胞浸潤には重要であることが明らかとなった。したがって現在進行中のMT1-MMPリコンビナントタンパクを用いた薬剤スクリーニングの有用性が示唆された。一方グリオーマ組織及び細胞株を用いた解析により、これらの組織および細胞ではいくつかのMMPの転写調節に関与するEts-1の高発現が認められた。またEts-1のドミナントネガティブ変異体の発現は細胞の浸潤性増殖を著しく抑制したことから今後Ets-1は癌細胞浸潤抑制の有望な標的であることが示唆された。

据报道，活化的明胶酶A在癌症组织中极为独特，其表达水平与癌症的恶性肿瘤相关。通过鉴定膜型基质金属蛋白酶（MT1-MMP）为明胶酶A在癌症组织中表达并检查其在癌症组织中的表达的激活剂，我们发现MT1-MMP在肺，乳腺癌，乳腺癌和癌症等癌症组织中特异性高度表达。此外，我们进一步统计地检查了舌癌，肾癌和神经胶质瘤与表达水平，侵入性，恶性肿瘤和预后之间的相关性。结果，在所有情况下，MT1-MMP几乎在所有癌症组织中均表达，并且表达水平与侵袭性，恶性肿瘤和预后显着相关。在舌癌中，MT1-MMP水平，明胶酶A和血管生成与5年的存活率和侵入性相关，但发现未发现相关性是TIMP-2。 MT1-MMP的酶活性包括上述明胶a激活和MT1-MMP本身的细胞外基质降解活性，但是在使用抑制剂的体外入侵实验中，已经发现MT1-MMP本身的降解活性对于细胞的降解活性很重要。因此，已经提出使用MT1-MMP重组蛋白进行药物筛查的持续实用性。另一方面，使用神经胶质瘤组织和细胞系的分析显示ETS-1的高表达，这参与了这些组织和细胞中几个MMP的转录调控。此外，ETS-1的显性阴性突变体的表达显着抑制了细胞浸润性生长，这表明ETS-1是抑制癌细胞侵袭的有希望的靶标。

项目成果

T.Yoshizaki et al: "The expression of matrix metalloproteinase 9(92kDa type IV collagenase/gelatinase B)is enhanced by Epstein-Barr virus latent membrane protein 1." Proc.Natl.Acad.Sci.,U.S.A.,. 95. 3621-3626 (1998)

T.Yoshizaki 等人：“Epstein-Barr 病毒潜伏膜蛋白 1 增强了基质金属蛋白酶 9（92kDa IV 型胶原酶/明胶酶 B）的表达。”