がん浸潤・転移における膜型マトリックスメタロプロテアーゼ新規機能の解析

膜型基质金属蛋白酶在癌症侵袭转移中的新功能分析

基本信息

批准号：
17014036
负责人：
佐藤博
金额：
$ 4.1万
依托单位：
Kanazawa University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-17014036/
关键词：
MT1-MMP FAK 細胞接着斑コラーゲンファイブロネクチン ERK TIMP-2 プロセシング

项目摘要

本研究の目的はヒトがん組織において広範に発現し、悪性度・浸潤性との相関性が高い膜型マトリックスメタロプロテアーゼー1(MT1-MMP)活性制御分子・新規基質を検索し、その浸潤・転移に果たす役割を解析することにより、MT1-MMPを分子標的とした診断・治療法の開発へと発展させることにある。我々はこれまでにMT1-MMPが細胞運動、増殖に重要なExtreacellular-Signal Regulated Kinase(ERK)の持続的な活性化に必須の役割を果たすことを報告してきた。今回このシグナル伝達の中心分子であるFocal Adhesion Kinase(FAK)のリン酸化に果たすMT1-MMPの役割を検討した。細胞をファイブロネクチン、コラーゲン上にまくと接着斑が形成されFAKの397番目のTyrがリン酸化されるが、MT1-MMP活性を阻害すると、このTyrリン酸化が過剰に蓄積し接着斑が肥大化することを見出した。すなわちMT1-MMPによる細胞と細胞外基質との接着制御は接着斑形成のターンオーバーを促進し、結果として持続的なシグナル伝達を可能にすることが明らかとなった。また、がん組織で通常認められるMT1-MMPによるMMP-2のプロセシングについて、プロセシングされたMMP-2の酵素活性を検討した。MT1-MMPによるMMP-2のプロセシングにはその阻害因子であるTIMP-2が必須であるが、プロセシングを受けたMMP-2が実際に酵素活性を有するためには、きわめて限られた範囲内のTIMP-2濃度でなければならないことを見出した。この知見はTIMP-2のがん組織での果たす役割を考慮するうえで重要と考えられた。

这项研究的目的是搜索膜型基质金属蛋白酶1（MT1-MMP）活性的新型底物，该活性在人类癌组织中广泛表达，并与恶性和侵入性高度相关，并分析其在入侵和转移中扮演的作用，从而在侵袭和转移中扮演诊断和治疗方法中的攻击。我们先前已经报道说，MT1-MMP在持续激活细胞细胞信号调节激酶（ERKS）中起着至关重要的作用，这对于细胞运动和增殖很重要。在这里，我们研究了MT1-MMP在信号传导的中央分子局灶性粘附激酶（FAK）磷酸化中的作用。当细胞分布在纤连蛋白和胶原蛋白上时，粘附形式和FAK的第397 tyr被磷酸化，但是当抑制MT1-MMP活性时，这种Tyr磷酸化会过度积累，导致粘附粘附。换句话说，揭示了MT1-MMP通过MT1-MMP在细胞和细胞外基质之间的粘附控制促进了粘附形成的周转，从而导致持续的信号传导。此外，关于通常在癌症组织中观察到的MT1-MMP处理MMP-2，研究了已加工的MMP-2的酶活性。尽管TIMP-2是一种抑制剂，对于通过MT1-MMP处理MMP-2至关重要，但发现为了使经过处理的MMP-2实际具有酶活性，TIMP-2必须处于非常有限的范围。这一发现在考虑TIMP-2在癌症组织中的作用时被认为很重要。

项目成果

期刊论文数量（7）

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专利数量（0）

Membrane-type I matrix metalloproteinase modulates focal adhesion stability and cell migration.

I 型膜基质金属蛋白酶调节粘着斑稳定性和细胞迁移。

DOI：
发表时间：
2006
期刊：
Experimental Cell Research (印刷中)
影响因子：
0
作者：
Takino T;et al.
通讯作者：
et al.

JSAP1/JIP3 cooperates with FAK to regulate c-Jun N-terminal kinase and cell migration.

JSAP1/JIP3与FAK配合调节c-Jun N端激酶和细胞迁移。

DOI：
发表时间：
2005
期刊：
J.Biol.Chem. 280
影响因子：
0
作者：
Takino T;et al.
通讯作者：
et al.

Epstein-Barr virus latent membrane protein 1 induces the matrix metalloproteinase-1 promoter via an Ets bmding site formed by a single nucleotide polymorphism : enhanced susceptibility to nasopharyngeal carcinoma.

Epstein-Barr病毒潜伏膜蛋白1通过单核苷酸多态性形成的Ets结合位点诱导基质金属蛋白酶-1启动子：增强对鼻咽癌的易感性。

DOI：
发表时间：
2005
期刊：
Int.J.Cancer 115
影响因子：
0
作者：
Kondo S;et al.
通讯作者：
et al.

がんとがん転移

癌症和癌症转移

DOI：
发表时间：
2005
期刊：
影响因子：
0
作者：
Moriyama-Kita M;et al.;佐藤博
通讯作者：
佐藤博

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通讯作者：
佐藤博