NPM-MLF1遺伝子による骨髄異形成症候群から急性白血病に至る発がん機構の解析

NPM-MLF1基因引起的骨髓增生异常综合征至急性白血病的致癌机制分析

基本信息

批准号：
10151249
负责人：
加藤規子
金额：
$ 1.54万
依托单位：
Kansai Medical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
财政年份：
1998
资助国家：
日本
起止时间：
1998 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

骨髄異形成症候群(MDS)の段階を経て急性骨髄性白血病(AML、M3以外)に至る特徴をもつt(3;5)転座から、原因遺伝子NPM-MLF1を単離し、機能解析から以下の諸点を明らかにした。1. 未分化骨髄細胞株およびマウス線維芽細胞株へのNPM-MLF1導入発現は、分化を阻止しアポトーシスによる細胞死を誘導すること、この細胞死はBcl-2の導入共発現により回避されるばかりでなく、細胞は増殖傾向を示すことを見いだした。2. 各種NPM-MLF1欠失変異体を作成し、アポトーシス誘導に必要な機能ドメインの同定を試みた。細胞死誘導には(1)細胞質蛋白であるMLF1が、核局在シグナルを有し核-細胞質シャトル蛋白であるNPMとキメラを構成し、核に移行することが必須であり、さらに(2)MLF1蛋白N端にアポトーシス誘導必須ドメインが存在することが解った。また、(3)NPMのN端部位には二量体形成に必要なドメインが存在し、二量体形成によりアポトーシス誘導能は増強される。3. two-hybrid systemによりMLF1と相互作用する蛋白遺伝子として少なくとも4種類(仮称MIP1〜4)を同定単離しており、解析を進めている。本研究での所見はNPM-MLF1蛋白は幹細胞に近いレベルで細胞分化を細胞死誘導により阻害することによりMDSという無効造血状態を引き起こし、さらなる付加的異常を伴って細胞をがん化に導く多段階発がん機構の一端を示唆し、トランスジェニックマウスによる検証も必要である。また、MIP1〜4を含めて解析することによりNPM-MLF1/MLF1関連伝達系を明らかにしていきたい。

从具有急性髓样白血病（AML，M3除外）到骨骨髓样综合征（MDS）的T（3; 5）特征，分离出因果基因NPM-MLF1，并从功能分析中分离出来。我透露了各种观点。 1。涉及骨髓细胞和小鼠成纤维细胞引入NPM-MLF1，通过防止细胞凋亡的细胞来避免Bcl-2的引入BCl-2。 2。各种NPM-MLF1剂量创建并尝试识别凋亡所需的功能域。在诱导细胞死亡中，（1）MLF1是一种细胞质蛋白，具有核电站，组成NPM和嵌合体，核-Cyto穿梭蛋白，并转移到核。在MLF1蛋白N端。此外，（3）NPM具有双体形成所需的域，并且通过双重形成增强了凋亡诱导能力。 3。两杂交系统至少将至少四种类型（暂定名称MIP1至4）鉴定为与MLF1相互作用的蛋白质基因，并正在分析。根据这项研究的发现，NPM-MLF1蛋白通过在接近干细胞的水平下通过细胞死亡抑制细胞分化，导致无效的造血状态，并伴随着进一步的异常，这表明会导致癌症。从阶段开始的癌症机制，有必要通过转基因小鼠验证。此外，我想通过将MIP1分析到4来阐明NPM-MLF1/MLF1相关的传记系统。