サイトカインの誘導するカルシウムチャンネル阻害タンパク質の検索

寻找细胞因子诱导的钙通道抑制剂蛋白

• 批准号: 08672127
• 负责人: 森田 克也
• 金额: $ 1.22万
• 依托单位: Hiroshima University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 1996
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1996 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-08672127/
• 关键词: インターロイキン-1; 副腎クロマフィン細胞; Ca^<2+>チャンネル; Ca^<2+>流入阻害タンパク質; 細胞死; 細胞内情報伝達系

Ca^<2+>は細胞内セカンドメッセンジャーとして細胞機能発現に重要な役割を担っており、電位依存性Ca^<2+>チャンネルおよび受容体作動性Ca^<2+>チャンネルを通るCa^<2+>流入が重要な役割を果たしている。申請者らは、近年副腎クロマフィン細胞でインターロイキン(IL)-1が刺激誘発Ca^<2+>流入を抑制し、本作用はタンパク質合成阻害剤で拮抗されることを見出した。この知見はタンパク質合成を介した新しいCa^<2+>チャンネル調節機構の可能性を示唆するものである。本研究は本作用の詳細な検討と誘導されるタンパク質の同定により、新しいCa^<2+>シグナリング機構の解明とその生理的役割について検索し、以下の成績を得た。1.IL-1のCa^<2+>流入阻害作用はNa^<2+>チャンネル阻害時にも認められ、さらに受容体作動性Ca^<2+>チャンネル機構、細胞内Ca^<2+>動員系、およびNa^+/Ca^<2+> exchenge機構、Na^+,K^+ATPase等の細胞内Ca^<2+>調節機構には影響せず、電位依存性Ca^<2+>チャンネル阻害剤感受性のCa^<2+>流入を選択的に阻害した。2.IL-1は副腎クロマフィン細胞でベラトリジンによる細胞死(Ca^<2+>オーバーロードによる細胞死)に対して保護作用を有し、本保護作用はタンパク合成阻害剤で拮抗された。3.Tyrosine kinase阻害剤はIL-1のCa^<2+>流入阻害作用に拮抗し、加えてIL-1がMAP-kinaseを活性化することを認め、IL-1の細胞内情報伝達系にtyrosine kinase-Map-kinase系の関与が示唆された。またcAMP系、C-キナーゼ系、アラキドン酸代謝系の関与は認められなかった。これらの成果は、電位依存性Ca^<2+>チャンネルの調節機構に、タンパク合成を介した新たな調節経路の可能性を示唆している。加えて細胞内Ca^<2+>の異常な増加による細胞死、およびCa^<2+>調節機構の障害がもたらす種々な疾患の病因・病態の解明に重大な基礎的基盤を与えるものであり、新しいタイプの医薬品開発の基礎的資料を提供するものである。又、L-1処置で発現するmRNAのクローニングおよびそれら遺伝子のコードするタンパク質の同定に時間を要しており、Ca^<2+>流入阻害タンパクの実体の解明は困難であった。尚、この点については今後の残された課題であり、現在さらに研究を押し進めている。

Ca^<2+>作为细胞内第二信使在细胞功能表达中发挥重要作用，Ca^<2+>通过电压门控Ca^<2+通道和受体操纵Ca^<2+ > 渠道<2+> 流入发挥着重要作用。申请人最近发现白细胞介素(IL)-1抑制肾上腺嗜铬细胞中刺激诱导的Ca 2+ 流入，并且这种作用被蛋白质合成抑制剂拮抗。这一发现表明蛋白质合成介导的新Ca^2+通道调节机制的可能性。在本研究中，我们试图通过详细检查这种效应并鉴定诱导它的蛋白质来阐明新的Ca^2+信号传导机制及其生理作用，并获得了以下结果。 1.当抑制Na^2+通道时，也观察到IL-1的Ca^2+内流抑制作用，还观察到受体操纵的Ca^2+通道机制与细胞内Ca^<2+ >动员系统、Na^+/Ca^<2+> Ca^<2+>内流对电压门控Ca^<2+通道抑制剂敏感，且不影响细胞内Ca^<2+>交换机制、Na^+、K^+ ATPase等调节机制，选择性抑制。 2.IL-1对肾上腺嗜铬细胞对藜芦定诱导的细胞死亡(由于Ca 2+ 超载导致的细胞死亡)具有保护作用，并且这种保护作用被蛋白质合成抑制剂拮抗。 3.酪氨酸激酶抑制剂拮抗IL-1的Ca^2+内流抑制作用，此外IL-1还激活MAP-激酶，IL-1细胞内信号转导系统酪氨酸激酶-Map的参与-提出了激酶系统。此外，没有观察到cAMP系统、C-激酶系统或花生四烯酸代谢系统的参与。这些结果表明在电压门控Ca 2+ 通道的调节机制中可能存在由蛋白质合成介导的新调节途径。此外，还为阐明细胞内Ca^2+异常增加和Ca^2+调节紊乱引起的细胞死亡引起的各种疾病的病因和病理生理提供了重要的基础依据。新型药物开发的信息。此外，克隆L-1处理表达的mRNA以及鉴定这些基因编码的蛋白质都需要时间，因此难以阐明Ca 2+ 流入抑制蛋白质的实质。然而，这一点仍然是未来的问题，我们目前正在推进进一步的研究。