T細胞の自然免疫機能に立脚した新たな感染症治療戦略の創出

基于T细胞先天免疫功能创建新型传染病治疗策略

• 批准号: 22K19418
• 负责人: 河部 剛史
• 金额: $ 4.16万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-06-30 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K19418/
• 关键词: CD4 T細胞; 感染免疫; 自然免疫; 自己免疫疾患

CD4+ T細胞は獲得免疫において中心的な役割を果たすリンパ球である。すなわち病原体感染時、外来抗原特異的ナイーブT細胞は活性化してエフェクターひいてはメモリー細胞へと分化し、病原体を生体内から排除する。これに加え、申請者は最近、ナイーブ細胞の一部が自己抗原を認識することにより恒常的に「メモリー表現型細胞（MP細胞）」へと分化し、自然免疫的な様式で感染防御に寄与することを報告した(Sci Immunol 2017)。一方、MP細胞の持つ自己反応性から、同細胞が炎症原性を持つ可能性も類推される。これらの知見をもとに、本研究ではMP細胞の特性や感染防御機能・炎症惹起能を解明し、同細胞を人為的かつ適切に活性化させることにより病原体に幅広く対応する新たな感染症治療戦略「免疫賦活化治療」を創出することを目的とした。本年度の研究の結果、自己抗原特異的MP細胞と外来抗原特異的メモリー細胞を鑑別する分子マーカーとしてCD127、Sca1、Bcl2が同定された(Front Immunol 2022)。すなわち、メモリー細胞がこれらの分子を高発現するのに対し、MP細胞では発現が相対的に低いことがマウスにおいて判明した。さらに、マウスMP細胞のうちCD127(hi) Sca1(hi)分画はIL-12/18/2に反応して活性化し自然免疫機能を発揮すること、その過剰活性化により腸炎を惹起しうることが明らかになった。一方、ヒトにおいても同様の知見が蓄積されつつある。以上の結果を踏まえ、次年度はMP細胞の自然免疫機能や炎症原性の分子メカニズムの解析、ヒトMP細胞の同定・活性化機構の解析等を施行する予定である。

CD4+ T 细胞是在适应性免疫中发挥核心作用的淋巴细胞。也就是说，在感染病原体后，外源抗原特异性幼稚 T 细胞被激活并分化为效应细胞，最终成为记忆细胞，从而将病原体从体内消除。此外，申请人最近发现，一些幼稚细胞通过识别自身抗原不断分化为“记忆表型细胞（MP细胞）”，以先天免疫方式促进感染防御（SciImmunol 2017）。另一方面，MP 细胞的自身反应性表明它们也可能具有炎症性。基于这些发现，本研究将阐明MP细胞的特性、感染防御功能和炎症诱导能力，并开发新的传染病治疗方法，通过人为地、适当地激活MP细胞来应对多种病原体。的目的是创建一种称为“免疫激活疗法”的策略。今年的研究结果是，CD127、Sca1 和 Bcl2 被确定为区分自身抗原特异性 MP 细胞与外源抗原特异性记忆细胞的分子标记 (Front Nutritional 2022)。换句话说，在小鼠中发现记忆细胞高度表达这些分子，而 MP 细胞表达水平相对较低。此外，小鼠MP细胞的CD127(hi) Sca1(hi)部分响应IL-12/18/2而被激活并发挥先天免疫功能，其过度激活可导致肠炎。另一方面，在人类身上也积累了类似的发现。基于上述结果，明年我们计划分析MP细胞的先天免疫功能和炎症分子机制，以及人类MP细胞的识别和激活机制。

项目成果

ILC2-derived OX40L-OX40 signal promotes cytotoxic CD8+ T cell-mediated antitumor immunity in murine melanoma.

ILC2 衍生的 OX40L-OX40 信号促进小鼠黑色素瘤中细胞毒性 CD8 T 细胞介导的抗肿瘤免疫。

• 发表时间: 2022
• 作者: Yuko Okuyama; Akira Okajima; Nao Sakamoto; Ryuto Tanabe; Ayaka Hashimoto; Atsuko Asao; Ziying Yang; Akihisa Kawajiri; Takeshi Kawabe; Naoto Ishii
• 通讯作者: Naoto Ishii

Rapid accumulation of circulating memory-phenotype CD4+ T lymphocytes in the gut critically contributes to tissue injury driven by intestinal ischemia and reperfusion.

循环记忆表型 CD4 T 淋巴细胞在肠道中的快速积累对于肠道缺血和再灌注引起的组织损伤至关重要。

• 发表时间: 2022
• 作者: Kosuke Sato; Jing Li; Ziying Yang; Akihisa Kawajiri; Shunichi Tayama; Yuko Okuyama; Motoshi Wada; Naoto Ishii; Takeshi Kawabe
• 通讯作者: Takeshi Kawabe

Phenotypic and functional analyses reveal self-driven memory-phenotype CD4+ T lymphocytes as a heterogeneous population distinct from foreign antigen-specific memory cells.

表型和功能分析揭示了自我驱动记忆表型 CD4 T 淋巴细胞是与外来抗原特异性记忆细胞不同的异质群体。

• 发表时间: 2022
• 作者: Takeshi Kawabe; Thomas Ciucci; Kwang Soon Kim; Shunichi Tayama; Akihisa Kawajiri; Naoto Ishii; Dragana Jankovic; Jinfang Zhu; Jonathan Sprent; Remy Bosselut; Alan Sher
• 通讯作者: Alan Sher

Homeostasis and immunological function of self-driven memory-phenotype CD4+ T lymphocytes

自我驱动记忆表型CD4 T淋巴细胞的稳态和免疫功能

• DOI: 10.1080/25785826.2022.2129370
• 发表时间: 2023
• 作者: Kawabe T

Staphylococcus aureus skin colonization promotes SLE-like autoimmune inflammation via neutrophil activation and the IL-23/IL-17 axis

金黄色葡萄球菌皮肤定植通过中性粒细胞激活和 IL-23/IL-17 轴促进 SLE 样自身免疫炎症

• DOI: 10.1126/sciimmunol.abm9811
• 发表时间: 2022
• 影响因子: 24.8
• 作者: Terui Hitoshi;Yamasaki Kenshi;Wada;Onodera;Hatchome Naokazu;Mizuashi Masato;Yamashita Riu;Kawabe Takeshi;Ishii Naoto;Abe Takaaki;Asano Yoshihide;Aiba Setsuya
• 通讯作者: Aiba Setsuya