MHCクラスIIを介する上皮系細胞によるT細胞免疫制御機構

MHC II类介导的上皮细胞T细胞免疫调控机制

基本信息

批准号：
11J07125
负责人：
河部剛史
金额：
$ 0.83万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2011
资助国家：
日本
起止时间：
2011 至 2012
项目状态：
已结题

项目摘要

末梢T細胞の恒常性維持機構の解明は、基礎免疫学において極めて重要な課題の一つであるとともに、臨床医学にも直結する大変重要なテーマである。末梢T細胞には、末梢特異的自己抗原や正常細菌叢に対する過剰な免疫応答を抑制する免疫寛容機構、およびリンパ球減少状態により惹起される恒常性維持増殖機構が備わっており、これらの機構により恒常性が維持されると考えられている。我々は平成23年度、MHCクラスII欠損マウスに新生仔胸腺摘出術を施行したものを宿主、野生型マウスをドナーとして胸腺・骨髄同時移植を行ったところ、末梢CD4+T細胞の活性化により宿主マウスは重篤な腸炎を発症することを発見した。これらのことから当初我々は、末梢非血球系細胞のMHCクラスIIが末梢T細胞の免疫応答を負に制御するとの仮説を立て、さらにその詳細な解析を施行する予定であった。しかしながら、この実験系では宿主マウスは新生仔胸腺摘出術を施行されているためリンパ球減少状態を呈しており、ドナーT細胞の恒常性維持増殖により腸炎が誘導されたとの可能性も排除できない。そこで本年度まず、リンパ球減少状態の宿主に移入されたドナーT細胞の恒常性維持増殖を観察した。すると驚くべきことに、移入9日後、1週間に7回以上の「速い増殖」を示すドナーT細胞集団が腸管に極めて特徴的に集積することが明らかになった。これらの細胞は腸間膜リンパ節に由来しており、腸間膜リンパ節における速い増殖が正常細菌叢およびOX40依存的に腸管指向性Th17細胞を生成していた。以上より、腸管Th17細胞の恒常性維持において腸間膜リンパ節が重要な役割を果たすことが示された。このことは腸管粘膜免疫機構を理解する上で重要な知見であると考えられ、炎症性腸疾患など各種炎症性疾患の病態解明および新規治療法の開発につながるものと期待される。

阐明外周T细胞的稳态机制是基础免疫学中最重要的问题之一，也是与临床医学直接相关的非常重要的主题。外周T细胞具有抑制针对外周特异性自身抗原和正常菌群的过度免疫反应的免疫耐受机制，以及由淋巴细胞减少引发的稳态增殖机制，从而维持体内平衡。 2011年，我们使用接受新生胸腺切除术的MHC II类缺陷小鼠作为宿主，野生型小鼠作为供体进行同步胸腺和骨髓移植，结果发现小鼠出现了严重的肠炎。基于这些发现，我们初步假设外周非血细胞的MHC II类对外周T细胞的免疫反应负调节，并计划对该假设进行详细分析。然而，在该实验系统中，宿主小鼠因新生胸腺切除而出现淋巴细胞减少，不能排除供体T细胞稳态增殖诱发小肠结肠炎的可能性。因此，今年，我们首次观察到转移到淋巴细胞减少宿主中的供体 T 细胞的稳态增殖。令人惊讶的是，移植后 9 天，供体 T 细胞群以一种高度特征性的方式在肠道中积累，每周表现出“快速增殖”七次或更多次。这些细胞源自肠系膜淋巴结，在那里快速增殖，以正常菌群和 OX40 依赖性方式产生亲肠道 Th17 细胞。这些结果表明肠系膜淋巴结在维持肠道 Th17 细胞稳态中发挥着重要作用。这被认为是理解肠粘膜免疫机制的重要发现，有望阐明炎症性肠病等多种炎症性疾病的病理学并开发新的治疗方法。