pH応答性を有する高分子ミセル型ドラッグの分子設計

pH响应性聚合物胶束药物的分子设计

基本信息

批准号：
05750807
负责人：
横山昌幸
金额：
$ 0.58万
依托单位：
Tokyo Women's Medical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
财政年份：
1993
资助国家：
日本
起止时间：
1993 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

抗ガン剤のアドリアマイシン(ADR)の一級アミノ基にCTS-アコニック酸無水物をDMF中で反応させることで、CTS-アコニチルアドリアマイシン(CA-ADR)を得た。この新たに導入されたカルボキシル基を用いて、ポリエチレンオキサイド-ポリリシンブロックコポリマーへの導入反応を行った。反応は水溶性カルボジイミドをカップリング剤として用いて行ったところ、CA-ADRとブロックコポリマーの複合体の形成が、ゲルろ過クロマトグラフィーによって観察された。さらに、複合体中には、高分子ミセルを形成している分画が相当量含まれており、限外ろ過によって高分子ミセルを分離して得ることができた。この高分子ミセルは約30nmの粒径を有することが動的光散乱によって求められた。この値は、本研究者が以前にアドリアマイシンとポリエチレンオキサイド-ポリアスパラギン酸ブロックコポリマーの複合体において得たミセル径とほぼ同じであり、ミセル内核の構造のみが異なり、外殻の化学組成、粒径が等しい高分子ミセル型抗ガン剤デリバリーシステムを得たこととなる。本研究で得た高分子ミセルは、pH7,4では24時間後においてもそのミセルピーク(ゲルろ過クロマトグラフィーにおいて)はなんの変化もなかったが、pH2.2においては、24時間で30%のピーク面積の減少を見た。これは、標的細胞に取り込まれてまわりのpHが低下することに呼応して、ミセル構造を不安定化させて、アドリアマイシンを放出するという設計を質的に実現したことを意味する。ただし、細胞内リソゾームでの約pH5に応答して素早くアドリアマイシンを放出させるためには、ブロックコボリマ-組成、CA-ADR導入量の最適化が必要であり、今後推進させる予定である。

CTS-核酸酐与DMF中的抗癌药物adrimycin（ADR）的原代氨基反应，以获得CTS-核酸赤道。使用该新引入的羧基，将引入反应进行到聚乙烯氧化物 - 聚乙二醇块共聚物中。使用水溶性碳二酰亚胺作为耦合剂进行反应，并通过凝胶过滤色谱法观察到CA-ADR和块共聚物的复合物的形成。此外，该复合物包含相当数量的形成聚合物胶束的分数，并且可以通过超滤通过分离来获得聚合物胶束。通过动态光散射确定聚合物胶束的粒径约为30 nm。该值与研究人员在阿霉素和聚乙烯氧化物 - 氧化物 - 聚生物酸块共聚物中获得的胶束尺寸大致相同，并且仅具有内部胶束芯的结构，具有相同的化学成分和外壳的颗粒。在这项研究中获得的聚合物胶束在pH 7和4时在pH 7和4时在pH 7和4时在pH 2.2时在pH 2.2时在pH 2.2时在pH 2.2时在pH 2.2时观察到峰面积减少30％的pH 2.2。这意味着我们已经实现了一种定性设计，该设计破坏了胶束结构并释放adriamycin，以响应靶细胞所吸收的周围环境的减少。但是，为了在细胞内溶酶体中快速释放Adriamycin，响应于pH 5，需要优化块Cobolimer组成和CA-ADR引入量，我们计划将来促进它。