悪性腫瘍に伴う高カルシウム血症に対する特異的治療法・延命効果の検討

恶性肿瘤相关高钙血症的具体治疗方法及生存效果探讨

基本信息

批准号：
03671167
负责人：
佐藤幹二
金额：
$ 1.34万
依托单位：
Tokyo Women's Medical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for General Scientific Research (C)
财政年份：
1991
资助国家：
日本
起止时间：
1991 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

【目的】Parathyroid hormoneーrelated protein(PTHrP)産生性のヒト悪性腫瘍細胞をヌ-ドマウスに移植すると高カルシウム血症が生ずる。我々はPTHrPの生物活性を失活させるモノクロナル抗体を作成しており、この抗体を担癌ヌ-ドマウスに投与すると高カルシウム血症が完全に是正されることを報告している。そこで、このモノクロナル抗体を長期間にわたり投与したばあいに、宿主ヌ-ドマウスの延命効果が得られるか否かを検討した。【方法および結果】高カルシウム血症の状態にあるPCー3(前方腺ガン細胞)を移植されたヌ-ドマウスに抗PTHrP(1ー34)モノクロナル抗体を連日4週間投与したところ,治療群では死亡0,非治療群では4匹死亡した。さらに短期間で高カルシウム血症のため死亡させるFCー6(膵癌細胞、防衛医大より提供)を移植されたヌ-ドマウスでは、治療開始後4週間内に1/12匹死亡、非治療群では全例(12/12)死亡した。【結論】抗PTHrPモノクロ-ンル抗体による受動免疫療法は、血清カルシウム濃度を完全に正常化されるのみならず、担癌ヌ-ドマウスの延命効果も発揮することが証明された。これは担癌ヌ-ドマウスでの実験であるが、ヒト型の抗体が作成できれば、悪性腫瘍に伴う高カルシウム血症の理想的な治療法になりうるものと期待される。以上の結果を第4回際カルシウム学会で発表の予定である(文献1)。【その他の結果】in vitroで強力な骨吸収抑制作用のあるinterーferonーγを担癌ヌ-ドマウスに投与すると、高カルシウム血症が長期間にわたり是正されることを見いだした(文献2)。また、悪性腫瘍に伴う高カルシウム血症に治療に使用されるグルココルチコイドがPTHrP産生腫瘍細胞に直接作用して、PTHrPのmRNA合成を抑制することを見いだした(文献3)。

目的：当甲状旁腺激素相关蛋白（PTHRP） - 产生人类恶性肿瘤细胞被植入裸鼠时，会发生高钙血症。我们创造了使PTHRP生物学活性失活的单克隆抗体，我们报告说，对含癌症裸鼠的抗体给药完全纠正了高钙血症。因此，已经研究了当单克隆抗体长时间施用时，是否可以实现宿主裸鼠的生命效应。方法和结果：当用PC-3（前腺癌细胞）在高钙血症中移植的裸小鼠被给予抗PTHRP（1-34）单克隆抗体，每天四周服用四周，在治疗组中为0个死亡，未进行治疗组4例死亡。此外，用FC-6移植的裸小鼠（由国防医科大学提供的胰腺癌细胞）在短时间内由于高钙血症而死亡，在治疗后四周内1/12只动物死亡，所有病例（12/12）在未经治疗的组中死亡。 [结论]使用抗PTHRP单克隆抗体的被动免疫疗法已被证明不仅使血清钙水平完全正常化，而且还对含癌症的裸体小鼠产生生命延长的作用。这是对癌症裸鼠的实验，但是如果可以产生人类抗体，则预计将是与恶性肿瘤相关的高钙血症的理想治疗方法。以上结果将在第四届年度钙协会（参考文献1）中介绍。 [其他结果]我们发现，在体外具有有效的抗骨吸收效应的干扰素-γ的给药可在长时间内纠正高钙血症（参考文献2）。我们还发现，用于治疗与恶性肿瘤相关的高钙血症的糖皮质激素直接作用于产生PTHRP的肿瘤细胞并抑制PTHRP的mRNA合成（参考文献3）。