Understanding the Binding Characteristics of Aldose Reductase

了解醛糖还原酶的结合特性

基本信息

批准号：
5205366
负责人：
Professor Dr. Gerhard Klebe
金额：
--
依托单位：
Institut für Pharmazeutische Chemie
依托单位国家：
德国
项目类别：
Research Grants
财政年份：
1999
资助国家：
德国
起止时间：
1998-12-31 至 2010-12-31
项目状态：
已结题

来源：
https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/5205366?language=en
关键词：
Understanding Binding Characteristics Aldose Reductase

项目摘要

Blutzuckerspitzen, die trotz exogener Insulingabe beim Diabetes unvermeidlich sind, führen in Zellen mit Insulin-unabhängiger Glucoseaufnahme zu unphysiologisch hohen Glucosekonzentrationen. Die überschüssige Glucose tritt dann in den Sorbitolstoffwechsel ein, dessen erster Schritt durch Aldose-Reduktase (AR) katalysiert wird. Die Anreicherung des dabei entstehenden, polaren Sorbitols führt zu Zellschädigungen, die sich klinisch in den sogenannten diabetischen Spätschäden manifestieren. Inhibitoren der AR stellen somit einen Therapieansatz zur Vermeidung dieser gravierenden Komplikationen dar. Bisher bekannte AR-Inhibitoren besitzen weder die gewünschte Wirkstärke noch ein tolerables Nebenwirkungsprofil. Ausgehend von der Struktur der AR soll nach neuen Leitstrukturen gesucht werden, die das Potential zur Weiterentwicklung zu neuen Arzneistoffen besitzen. In einem gemeinsamen Projekt sollen Synthese, Computerdesign, Kristallstrukturbestimmung, physikochemische Charakterisierung und biologische Testung durchgeführt werden. Eine besondere Herausforderung ist hierbei die große Substratpromiskuität der AR, die mit einer Anpassung der Bindetasche auf die vorgegebene Größe eines Liganden einhergeht. Diese Eigenschaft des Enzyms macht neue Designkonzepte erforderlich. Parallel zum Design sollen physikochemische und mikrokalorimetrische Untersuchungen den Protonierungsgrad der Liganden und die treibende Kraft des Bindungsvorgangs, vor allem im Hinblick auf die starke induzierte Anpassung der Bindetasche, festlegen. Kenntnis dieser Größen ist Voraussetzung für ein gezieltes Design. Ausgangspunkt stellen die bereits in Marburg aufgefundenen Rhodanine dar. Weiterhin sollen De-Novo-Design Ansätze ganz andere Molekülgerüste als potentielle Leitstrukturen entdecken. Dabei soll sich das Design auch auf die Cofaktorbindestelle ausdehnen, ein für die AR neuartiges Konzept der Enzyminhibition. Für die biologische Testung soll neben einem Enzymassay auch der massenspektrometische Nachweis einer Ligandenbindung als Methode untersucht und etabliert werden.

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项目成果

期刊论文数量（5）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Adding calorimetric data to decision making in lead discovery: a hot tip

DOI：
10.1038/nrd3054
发表时间：
2010-01-01
期刊：
NATURE REVIEWS DRUG DISCOVERY
影响因子：
120.1
作者：
Ladbury, John E.;Klebe, Gerhard;Freire, Ernesto
通讯作者：
Freire, Ernesto

Radiation damage reveals promising interaction position.

辐射损伤揭示了有希望的相互作用位置

DOI：
10.1107/s0909049511027920
发表时间：
2011
期刊：
Journal of synchrotron radiation
影响因子：
2.5
作者：
C. Koch;A. Heine;G. Klebe
通讯作者：
G. Klebe

Structure‐Based Optimization of Aldose Reductase Inhibitors Originating from Virtual Screening

基于虚拟筛选的醛糖还原酶抑制剂的结构优化

DOI：
10.1002/cmdc.200800410
发表时间：
2009
期刊：
ChemMedChem
影响因子：
3.4
作者：
M. Eisenmann;H. Steuber;M. Zentgraf;M. Altenkämper;R. Ortmann;J. Perruchon;G. Klebe;M. Schlitzer
通讯作者：
M. Schlitzer