高精度診断を可能とする新規高集積型SPECTプローブ群の開発

开发新型高度集成的 SPECT 探针组，可实现高精度诊断

• 批准号: 22KJ0649
• 负责人: 阿部 篤生
• 金额: $ 1.41万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2023
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2023-03-08 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22KJ0649/
• 关键词: 核医学イメージング; 放射性医薬品; 代謝酵素; 細胞内滞留性; 腹膜播種

本研究では、がん特異的に活性が亢進している代謝酵素を標的として、その酵素活性を捉えることで深部がん病変を検出可能な核医学プローブの開発を目的としている。小分子化合物をベースとした核医学プローブの開発を目指し、その「がん組織からのウォッシュアウトが速くシグナル強度が稼げない」という弱点を解決するために、標的酵素との反応により高反応性の中間体を生成し、それらが細胞内のタンパク質などと反応してトラップされることで、がん細胞において高い細胞内滞留性を獲得するような分子設計を行った。ガンマ線放出核種であるヨウ素-125で標識したプローブの合成を達成し、さらに酵素反応実験によって、合成したプローブが標的酵素によって代謝されて目的の中間体を生成していることを確認した。本プローブを培養細胞に対して投与したところ、標的酵素の活性に応じて、細胞内へのプローブの取り込みおよび細胞内での滞留が起こっていることがわかり、本分子設計が細胞に対しても機能することが確かめられたので、担癌モデルマウスを用いたSPECTイメージングへと進んだ。標的酵素活性が高い、または低い細胞を皮下に移植した皮下腫瘍モデルマウスを作製し、その腫瘍内にプローブを直接注入したところ、標的酵素活性の高い腫瘍においてシグナルがより長く残存することわかり、ある程度局所的な環境においては、本プローブの細胞内滞留性獲得メカニズムが機能することがわかった。本結果を受け、微小な播種病巣を持つ腹膜播種モデルマウスに対して本プローブを腹腔内投与したところ、反応したプローブは良く腫瘍に集積する一方で、未反応プローブは速やかに腹腔内から排泄され、微小な病変を高いコントラストで描出することができた。本プローブの腹腔内投与は、腹膜播種の位置情報を伴った精確な診断法として臨床的に応用できる可能性がある。

这项研究旨在开发核医学探针，可以通过靶向特殊活跃于癌症的代谢酶并捕获酶活性来检测深层癌病变。为了开发基于小分子化合物的核医学探针，我们设计了一种分子设计，该分子设计解决了“癌症组织快速冲洗和无法获得信号强度的弱点”，这就是为什么与靶酶反应产生了高反应性中间体的原因，并因细胞中蛋白质而被捕获，导致癌细胞内的蛋白质，导致癌细胞中的蛋白质细胞中的蛋白质细胞中的蛋白质细胞高。实现了用γ射线释放核素碘的探测器的探测，进一步通过酶反应实验，证实，靶酶将合成的探针代谢以产生感兴趣的中间体。当对培养细胞的探针施用该探针时，发现探针摄取并在细胞内的保留量响应靶酶的活性而发生，并且该分子设计也在细胞上起作用，因此我们使用癌症模型小鼠进行了Spect Image进行SPECT成像。产生皮下肿瘤模型小鼠，其中皮下植入具有较高靶酶活性的细胞，并将探针直接注入肿瘤中。发现信号在具有较高靶酶活性的肿瘤中保持较长的时间，并且在某种程度上，该探针在局部环境中获取该探针的细胞内保留的机制。在此结果之后，当探针被腹膜内腹膜内施用到腹膜传播模型小鼠带有微小的散布病变时，反应性探针在肿瘤中积聚了充分积累，而未反应的探针则很快从腹腔中排出，从而使微观病变与高相反的相反。该探针的腹膜内给药可以在临床上作为涉及腹膜传播的位置信息的精确诊断方法。

项目成果

A versatile toolbox for investigating biological processes based on quinone methide chemistry: From self-immolative linkers to self-immobilizing agents

• DOI: 10.1016/j.bmc.2021.116281
• 发表时间: 2021-06-30
• 期刊: BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY
• 影响因子: 3.5
• 作者: Abe, Atsuki;Kamiya, Mako
• 通讯作者: Kamiya, Mako

アミノペプチダーゼ活性を標的とした新規がん高集積型SPECTプローブの開発

开发一种针对氨肽酶活性的新型癌症密集型 SPECT 探针

• 发表时间: 2022
• 作者: 阿部篤生;神谷真子;大貫和信;藤井博史;浦野泰照
• 通讯作者: 浦野泰照