繊維芽細胞活性化タンパク質を標的としたアスタチン-211標識薬剤の開発

砹211标记药物靶向成纤维细胞激活蛋白的开发

• 批准号: 22K07660
• 负责人: 鈴木 弘行
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Chiba University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K07660/
• 关键词: 核医学治療; アスタチン-211; アスタチン; 放射性医薬品; アルファ線

がん組織の間質に特異的に発現している繊維芽細胞活性化タンパク質の阻害剤(FAPI)は、がん組織に特異的に集積するため放射性核種の運搬体として有用である。FAPI誘導体は体内動態が非常に速やかであり、半減期の短い治療用の放射性核種を用いることで、効率的に核医学治療がきると考えられる。そこで本申請課題では、半減期の短いα線放出核種であるアスタチン-211を用いた標識薬剤を設計・合成し、実験動物を用いてその効果を実証することを目的とする。本年度は、従来知られているFAPI-04の構造を基に我々が開発したアスタチン-211を安定に標識可能なネオペンチル基を導入した薬剤を設計合成し、ヨウ素-125標識した薬剤の体内動態を評価した。FAPI-04は放射性核種の導入部位として水溶性の高い金属キレートが導入されているため、薬剤設計として水溶性のアミノ酸２分子を介してネオペンチル基を導入する薬剤を合成した。FAPI-04の構造中の繊維芽細胞活性化タンパク質結合部位を合成した。従来の合成法では、精製にHPLCを多用していたが、オープンカラムで精製する新たな方法を開発し、大量合成する方法を確立した。本方法を用いて作製したネオペンチル結合FAPI誘導体のヨウ素-125標識体は、所期に予測した体内動態と異なり、肝臓や腸管への集積が観察された。これらの減少は、我々が用いたネオペンチル基の脂溶性が高く、２分子のアミノ酸では不十分と考えられた。そこで、さらなる水溶性を高めた薬剤の合成が必要と考え、新たな薬剤の設計・合成を検討している。

在癌症组织（FAPIS）中特异性表达的成纤维细胞激活蛋白的抑制剂是有用的放射性核素载体，因为它们在癌组织中特别积累。 FAPI衍生物的体内动力学非常迅速，据信可以通过使用放射性核素进行短期寿命治疗，可以有效地实现核医学治疗。因此，在此应用中，目的是使用Astatin-211设计和合成标记的药物，这是一种短寿命的α-释放核素，并使用实验动物证明其有效性。今年，我们设计并合成了一种引入的药物，该药物基于FAPI-04的先前已知结构，可以稳定地标记Astatin-211，并评估了碘-125标记药物的螺旋内动力学。由于FAPI-04将高度水溶性的金属螯合物作为放射性核素的引入部位，因此将通过两个水溶性氨基酸分子引入新戊酰基的药物被合成为药物设计。合成了FAPI-04结构中成纤维细胞激活的蛋白结合位点。在常规的合成方法中，HPLC广泛用于纯化，但是已经开发了一种使用开放柱纯化的新方法，并建立了一种质量合成方法。使用该方法制备的新烯基结合的FAPI衍生物的碘-125标记的产物与预期的螺旋体不同，并在肝脏和肠道中积累。这些降低被认为是我们使用的新乙基基的不足，而两个氨基酸不足。因此，我们正在考虑需要合成具有进一步提高水溶性的药物，并正在考虑新药的设计和合成。