p53ファミリーp51/p63遺伝子が上皮細胞恒常性維持に果たす役割

p53家族p51/p63基因在维持上皮细胞稳态中的作用

基本信息

批准号：
15023261
负责人：
井川洋二
金额：
$ 2.88万
依托单位：
The Institute of Physical and Chemical Research
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2003
资助国家：
日本
起止时间：
2003 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15023261/
关键词：
癌抑制遺伝子 p51 p63 p53 皮膚接着因子遺伝子発現発生

项目摘要

上皮細胞のがん化にともなう形質変化の機構解明とがん細胞抑制法の開発に貢献するため、P53がん抑制遺伝子ファミリーのひとつであるp51/p63が上皮、特に皮膚の形成、再生、恒常性維持において果たす役割を明らかにすることを目的として本研究を実施した。マウス胚表皮の組織学的解析、遺伝子発現調節領域のクローニング、レポータ・アッセイによる遺伝子発現誘導の分析、角化細胞幹細胞の培養、細胞の細胞外マトリクスへの接着性の解析、その他の実験を行い、表皮基底層細胞で活発に発現されている接着因子MFG-E8(Milk Fat Globule-EGF8)およびインテグリンα3がp51/p63により発現誘導を受けることを明らかにした。p51/p63のTAおよびΔNアイソフォームが、MFG-E8のプロモータ領域、インテグリンα3のイントロン1に存在するp53結合コンセンサス配列を標的として作用することを示した、乳がんのマーカーとして最初に同定されたMFG-E8はアポトーシス細胞のマクロファージによる貧食作用促進など細胞間の相互作用に重要な役割を果たしており、インテグリンα3は基底層細胞と基底膜の接着を制御する重要なタンパク質であるが、組織発生に関係するそれら細胞接着因子がp51/p63により誘導されるという知見は、ヒト遺伝疾患EECでの四肢・顔面の異型成やp51/p63ノックアウトマウスが示す皮膚・四肢の欠損に関してひとつの機構的な説明を与えた。さらに、頭頸部および肺の扁平上皮がんではp51/p63が高発現していることが知られているが、それらがん細胞においてp51/p63がMFG-E8やインテグリンα3を発現誘導し、がんの転移、浸潤を容易にしている可能性が示唆された。

为了有助于阐明与癌变相关的上皮细胞转化机制以及开发抑制癌细胞的方法，p51/p63作为P53肿瘤抑制基因家族的成员，参与细胞的形成、再生、和上皮的稳态，特别是皮肤，进行这项研究的目的是阐明在维持性方面所起的作用。进行了小鼠胚胎表皮的组织学分析、基因表达调控区的克隆、使用报告基因分析分析基因表达诱导、角质形成细胞干细胞的培养、细胞对细胞外基质的粘附分析等实验，揭示了粘附因子MFG。 -E8（乳脂球-EGF8）和整合素α3在表皮基底层细胞中活跃表达，由p51/p63诱导。 MFG 最初被确定为乳腺癌标志物，表明 p51/p63 的 TA 和 ΔN 亚型通过靶向 MFG-E8 启动子区域和整联蛋白 -E8 内含子 1 中存在的 p53 结合共有序列发挥作用。在细胞与细胞相互作用中发挥重要作用，例如促进巨噬细胞对凋亡细胞的吞噬作用。整合素α3是控制基底层细胞和基底膜之间粘附的重要蛋白质，但是p51/p63诱导这些参与组织发育的细胞粘附因子的知识对于人类遗传疾病具有重要意义。 EEC 肢体和面部发育不良以及 p51/p63 敲除小鼠表现出的皮肤和肢体缺陷的机制解释。此外，已知p51/p63在头颈和肺癌的鳞状细胞癌中高表达，并且p51/p63诱导这些癌细胞中MFG-E8和整联蛋白α3的表达，这可能促进这些细胞的表达。癌症的转移和侵袭。