NK細胞受容体を介したHIV由来ペプチドによる免疫制御と構造基盤

HIV衍生肽通过NK细胞受体的免疫调节和结构基础

基本信息

批准号：
20060018
负责人：
前仲勝実
金额：
$ 5.89万
依托单位：
Kyushu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2008
资助国家：
日本
起止时间：
2008 至 2009
项目状态：
已结题

项目摘要

ウイルス感染の主たる防御は細胞傷害性T細胞(CTL)やナチュラルキラー(NK)細胞である。これらの細胞が最終的に機能しなくなった時点から、重篤な疾患の発症が起きる。主要組織適合性抗原(MHC)を認識するヒトNK細胞受容体Killer cell Ig-like receptor(KIR)群はNK細胞だけでなく、CTLにも発現し、特に抑制型KIR群はこれらの細胞の不活性化に関与すると考えられている。昨年度に引き続き、HIV-1 gp120由来ペプチドの変異が感染者由来のCTLの反応を落とし、かつ抑制型KIR2DL1との結合増強によるNK細胞の不活性化を行う2重免疫逃避機構の分子基盤を明らかにすることを目指した。大腸菌発現と巻き戻しにより調製したKIR2DL1と、HIV由来ペプチドと会合したHLA-Cw4との複合体の結晶を用いて2.5Åの高分解能データを用いて、X線結晶構造解析による構造決定を行った。その結果、HIVペプチドのC末端側の変異アミノ酸部位にある側鎖がHLA-Cw4の狭い溝に収まっており、その変異はペプチド全体の配向に影響を及ぼす可能性が示唆された。おそらくペプチドの配置の変化によるKIR群との結合に影響が出たものと考えられる。他方、HIVゲノム情報に基づくペプチドライブラリーからのHLA-Cw4結合ペプチドを同定し、全てのペプチドについて表面プラズモン共鳴法を用いた相互作用解析によりKIR群との結合を測定した。

针对病毒感染的主要防御是细胞毒性T细胞（CTL）和天然杀伤（NK）细胞。从这些细胞最终停止起作用开始，严重疾病的发作就会发生。识别主要组织相容性抗原（MHC）的杀伤细胞Ig样受体（KIR）组不仅在NK细胞中，而且在CTL中表达，尤其是抑制性KIR组参与这些细胞的失活。从去年开始，我们旨在阐明双重免疫逃逸机制的分子基础，其中HIV-1 GP120衍生的肽中的突变通过增加与抑制性KIR2DL1的结合来减少受感染者和失活NK细胞的CTL反应。使用2.5Å的高分辨率数据使用由大肠杆菌表达制备的KIR2DL1复合物的晶体进行结构测定，并使用与HIV衍生的肽相关的HLA-CW4。结果，HIV肽的C末端突变氨基酸位点的侧链位于HLA-CW4的狭窄凹槽中，表明该突变可能影响整个肽的方向。与KIR组的结合可能会受到肽构型变化的影响。另一方面，鉴定了基于HIV基因组信息的肽库中的HLA-CW4结合肽，并通过使用表面等离子体的所有肽的表面等离子体共振方法来测量与KIR组的结合。