肝臓からのサイトカインの発現とT細胞反応性の制御

肝脏细胞因子表达和 T 细胞反应性的调节

• 批准号: 20060015
• 负责人: 村上 正晃
• 金额: $ 6.14万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 2009
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20060015/
• 关键词: サイトカイン; 急性期蛋白; CD4+T細胞; CD4^+ T cell; CD8^+ T cell; Liver; IFN β; LPS

私たちは、線維芽細胞にてIL-6信号によって生体内のIL-7の発現量が制御されていることを示すことができた。最近、"LPSが肝細胞からIL-7を免疫細胞由来のTRIF=>IFNβを介して誘導してT細胞の反応性を亢進させる"ことを発見し、論文に発表した(Immunity 2009)。今年度は以下の2つの点に関して実験を行った。(i) LPSあるいは他のTLRリガンドの刺激にて肝臓から発現されてT細胞の反応性に大きな影響を与えるIL-7以外の分子を同定することを目的にDNAアレーから自己免疫誘導時に肝臓にて発現する可溶性分子を同定した。これまでに約20個の分子を肝臓にて強制発現させてT細胞の分裂能を指標に解析した。その結果、2つの分子を強制発現させた場合にT細胞の分裂が促進した。現在、それらの分子に関して肝臓特異的にノックダウンさせたときのT細胞依存性自己免疫疾患の発症を解析している。(ii) マウス生体へのTLRリガンド刺激にて肝臓からのIL-7発現は上昇したが、脾臓およびリンパ節からのIL-7の発現は減少した。脾臓あるいはリンパ節では線維芽細胞が主にIL-7を産生している事が知られている。肝臓と線維芽細胞でのIL-7発現制御メカニズムを比較解析して『なぜ、脾臓およびリンパ節にてTLRリガンド刺激後にIL-7の発現が低下する必要が有るのか?』を解析している。各種ノックアウトマウスをLPS刺激してリンパ節からのIL-7発現を解析した。現在までに25種類のノックアウトマウスにて解析を行ったが、その発現がLPS刺激前後に変化しない変異マウスは同定できていない。そのため、現在、SOCS3を線維芽細胞特異的にノックアウトしたマウスを作製してIL-7発現を解析している。

我们能够证明成纤维细胞中的IL-7表达水平受IL-6信号调节。最近，他发现“ LPS通过TRIF =>从免疫细胞得出的IFNβ诱导IL-7以增强T细胞反应性”，并在论文中发表（Immunity 2009）。今年，我们对以下两点进行了实验：（i）我们发现在DNA阵列诱导自身免疫时在肝脏中鉴定出在肝脏中表达的可溶分子，目的是鉴定通过刺激LPS或其他TLR ligands对T细胞反应产生显着影响的IL-7以外的IL-7以外的其他分子。到目前为止，大约有20个分子被迫在肝脏中表达并使用T细胞作为指数的有丝分裂能力进行分析。结果，当两个分子被迫表达时，促进了T细胞分裂。当前，当这些分子在肝脏中被击倒时，我们正在分析T细胞依赖性自身免疫性疾病的发展。 （ii）在小鼠TLR配体刺激后，来自肝脏的IL-7表达增加，但脾脏和淋巴结的IL-7表达降低。众所周知，成纤维细胞主要在脾或淋巴结中产生IL-7。我们已经相对分析了肝脏和成纤维细胞中IL-7表达控制的机制，以分析：“为什么在脾和淋巴结中TLR配体刺激后需要减少IL-7表达？”刺激各种敲除小鼠，通过刺激LPS来分析淋巴结的IL-7表达。迄今为止，已经分析了25种类型的敲除小鼠，但是在鉴定出LPS刺激之前或之后的表达没有变化的突变小鼠。因此，我们目前正在准备专门敲除SOCS3成纤维细胞以分析IL-7表达的小鼠。

项目成果

An ENU-mutant mouse having excess amount of memory/activated CD8+ T cells

具有过量记忆/激活 CD8 T 细胞的 ENU 突变小鼠

• 发表时间: 2008
• 作者: Sawa;Y.;and M. Murakami;et.al.;上村大輔;小椋英樹;三田恵理;北林知佳;鶴岡峰子;小林翔平;浅野省吾;Yukihisa Sawa;Naoko Ueda
• 通讯作者: Naoko Ueda

Metallothloneln I/II分子によるCD4+T細胞依存性の自己免疫疾患の抑制機序

金属硫蛋白I/II分子抑制CD4+T细胞依赖性自身免疫性疾病的机制

• 发表时间: 2009
• 作者: Sawa;Y.;and M. Murakami;et.al.;上村大輔;小椋英樹;三田恵理
• 通讯作者: 三田恵理

Foxp3^+CD8^+ T cells developed in a manner dependent on IL-6 regulate an autoimmune arthritis in vivo

Foxp3^ CD8^ T 细胞以依赖于 IL-6 的方式发育，在体内调节自身免疫性关节炎

• 发表时间: 2008
• 作者: Sawa;Y.;and M. Murakami;et.al.;上村大輔;小椋英樹;三田恵理;北林知佳;鶴岡峰子;小林翔平;浅野省吾;Yukihisa Sawa;Naoko Ueda;Masae Sato;Hideki Ogura;Chika Kitabayashi;Mineko Tsuruoka
• 通讯作者: Mineko Tsuruoka

c-Cbl-Dependent Monoubiquitination and Lysosomal Degradation of gp130

• DOI: 10.1128/mcb.01784-07
• 发表时间: 2008-06
• 期刊: Molecular and Cellular Biology
• 影响因子: 5.3
• 作者: Yoshinori Tanaka;N. Tanaka;Y. Saeki;Keiji Tanaka;M. Murakami;T. Hirano;N. Ishii;K. Sugamura

関節局所でのIL-6amplify loopの活性化がF759関節炎発症には重要である

局部关节中 IL-6amplify 环的激活对于 F759 关节炎的发病很重要

• 发表时间: 2009
• 作者: Sawa;Y.;and M. Murakami;et.al.;上村大輔;小椋英樹;三田恵理;北林知佳;鶴岡峰子;小林翔平;浅野省吾
• 通讯作者: 浅野省吾