ストレスゲートウェイ反射により「病は気から」の分子機構を解き明かす

利用压力门反射揭示“病从心生”的分子机制

基本信息

批准号：
20H00502
负责人：
村上正晃
金额：
$ 29.12万
依托单位：
Hokkaido University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

R4年度は関節リウマチモデルを利用して遠隔部位に左右対称な炎症病変を生じさせる遠隔炎症ゲートウェイ反射機構を見出し、また全身性エリトマトーデス(SLE)モデルを用いて精神神経ループス(NPSLE)と呼ばれる重症の病態の分子機構の一端を解明することができた。まず、遠隔炎症ゲートウェイ反射では、関節リウマチモデルマウスの片側足関節の炎症で生じるATPが、感覚神経、続いて脊髄のプロエンケファリン陽性介在神経を順に活性化し、その後反対側の足関節に分布する感覚神経を活性化することにより、逆行性のATP放出を介して血管内皮細胞や線維芽細胞など非免疫細胞でIL-6アンプを惹起することで遠隔炎症が誘導される機構が明らかとなった。すなわち、遠隔炎症ゲートウェイ反射において、ATPが神経伝達物質かつ炎症増悪因子として作用することがわかった。また、慢性ストレス導入は、正常マウスにおいて不安を増強するが、SLEモデルでは不安を減少させ、NPSLE様の脱抑制様行動を誘導することを見出した。詳細な解析の結果、ストレス依存的に内側前頭前皮質で異常に活性化したミクログリアからIL-12/23p40が産生され、神経細胞も活性化されることがわかった。これらの変化は、IL-12/23p40中和抗体の投与で抑制された。さらに、健常者や軽症のSLE患者と比べて、NPSLE患者では、モデルマウスと同様に髄液中のIL-12/23p40濃度が高値であり、前頭前皮質の体積がより小さかったことから、ヒトにおいても同様の発症機構が関与している可能性が示唆された。

在2014年，我们能够使用类风湿关节炎模型发现一种远程炎症网关反射机制，该机制在远程部位引起对称的炎症性病变，我们能够使用系统性卢比（Sle）模型（npsle）模型（npsle）模型来阐明被称为Neuropsychiatric lupus（npsle）的严重病理学的分子机制之一。 First, in the remote inflammatory gateway reflex, the mechanism by which ATP, which is produced by inflammation of the unilateral ankle in a rheumatoid arthritis model mouse, activates sensory nerves, followed by proenkephalin-positive intermediary nerves in the spinal cord, and then activates sensory nerves distributed in the contralateral ankle, thereby inducing IL-6 amplifiers in非免疫细胞（例如血管内皮细胞）和成纤维细胞通过逆行ATP释放，揭示了诱导远程炎症的机制。也就是说，发现ATP充当神经递质和远程炎症网关反射中的加重因子。此外，慢性应激诱导会增强正常小鼠的焦虑，但在SLE模型中，它减少了焦虑并诱导了NPSLe样的抑制作用。详细的分析表明，IL-12/23P40是由小胶质细胞产生的，这些小胶质细胞以应激依赖性方式在内侧前额叶皮层中异常激活，并且还激活了神经元。通过施用IL-12/23P40中和抗体，这些变化抑制了这些变化。此外，与患有SLE的健康和轻度病患者相比，NPSLE患者在脑脊液中的IL-12/23P40浓度更高，与模型小鼠相似，前额叶皮层的体积较小，这表明类似的发病机理可能参与了人类。

项目成果

期刊论文数量（138）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

中枢神経系特異的な活性化モノサイトの長期生存は神経炎症性疾患の再発に必須である

中枢神经系统特异性活化单核细胞的长期存活对于神经炎症性疾病的复发至关重要

DOI：
发表时间：
2020
期刊：
影响因子：
0
作者：
北條慎太郎;高橋伸彦;田中勇希;村上正晃
通讯作者：
村上正晃

認知症の診断、治療を量子と神経から切り開く

从量子和神经学角度开启痴呆症的诊断和治疗

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Tokuoka Hideki;Imae Rieko;Nakashima Hitomi;Manya Hiroshi;Masuda Chiaki;Hoshino Shunsuke;Kobayashi Kazuhiro;Lefeber Dirk J.;Matsumoto Riki;Okada Takashi;Endo Tamao;Kanagawa Motoi;Toda Tatsushi;村上正晃
通讯作者：
村上正晃

ゲートウェイ反射による組織特異的な炎症病態の制御

通过网关反射控制组织特异性炎症病理学

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
北村大介;二瓶義人;東山瑞希;岩崎裕幸;久斗陸;羽生田圭;鈴木祐介;村上正晃
通讯作者：
村上正晃

ゲートウェイ反射による炎症病態の制御

通过门反射控制炎症病理学

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
細野裕貴;山﨑晶;村上正晃
通讯作者：
村上正晃

神経ー免疫機能連関におけるIL-6アンプとゲートウェイ反射の役割

IL-6放大器和网关反射在神经免疫功能联动中的作用

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Sugihara Eiji;Hashimoto Norisato;Osuka Satoru;Shimizu Takatsune;Ueno Sayaka;Okazaki Shogo;Yaguchi Tomonori;Kawakami Yutaka;Kosaki Kenjiro;Sato Taka-Aki;Okamoto Shinichiro;Saya Hideyuki;村上正晃
通讯作者：
村上正晃