ABCトランスポーター分子複合体の機能・局在調節とその破綻による病態発症機構

ABC转运蛋白分子复合物的功能、定位调控及其分解的病理发生机制

• 批准号: 20056026
• 负责人: 首藤 剛
• 金额: $ 3.33万
• 依托单位: Kumamoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 2009
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20056026/
• 关键词: ABCトランスポーター; CFTR; BCRP; ABCG5; 8; TLR2; NGF; 炎症; アレルギー

ABCトランスポーターの異常(発現・機能の低下または上昇,異常な細胞内局在など)は種々の疾患の発症や抗癌剤耐性の要因となる.したがって,ABCトランスポーターの細胞内局在やその発現調節の分子基盤を理解することは,細胞の恒常性維持の観点のみならず種々の病態発症機構の理解のためにも重要であるが,ABCトランスポーター分子複合体実体に関しては不明な点も多い.本研究では,疾患関連ABCトランスポーターの膜分子複合体の機能・局在調節機構を解明し,その破綻により発症することで知られる種々の病態との関連性を明らかにすることを目的とし,種々の検討を実施した.その結果,形質膜上に発現することで脂質トランスポーターABCG8は,プロテアソーム依存的に分解されることが明らかになった.また,E3ユビキチンリガーゼの一つであるHRD1遺伝子の導入は,ABCG8単独発現時またはABCG5/8共発現時のどちらの場合においても,脱糖鎖型のimmature ABCG8の発現量増加を引き起こすことが明らかになった.さらに,HRD1欠損変異体を用いた検討から,脱糖鎖型のimmature ABCG8を発現誘導するにはRINGドメインが必要であることが示された.脱糖鎖型のimmature ABCG8は,野生型ABCG5と共存してもヘテロダイマーの形成や形質膜上発現に異常を来すことから,HRD1は,ABCG5/8の形質膜上発現および輸送活性を制御する重要な分子であることが初めて示唆された.

ABC转运蛋白异常（表达降低或增加，亚细胞定位等异常）会导致各种疾病的发展和对抗癌药物的抗性。因此，了解ABC转运蛋白的亚细胞定位及其表达调控的分子基础不仅对于维持细胞稳态，而且对于理解各种病理发展的机制，而且对于ABC转运蛋白分子复合物有许多未知方面。在这项研究中，与疾病相关的ABC转运蛋白的膜分子复合物的功能 - 进行了各种研究，目的是阐明定位调节机制，并阐明与已知由于其失败而发展的各种病理条件的关联。结果，揭示了在质膜上表达时脂质转运蛋白ABCG8以蛋白酶体依赖性方式降解。此外，在单独或ABCG5/8共表达时，可以实现HRD1基因（E3泛素连接酶之一）的引入。据表明，它会导致ABCG8表达的增加。此外，使用HRD1缺陷型突变体的研究表明，诱导脱发缺陷型不成熟的ABCG8所需的环域是必需的。由于缺乏degllycemia缺陷型不成熟ABCG8异常发生在异二聚体的形成和上型膜上表达，即使与野生型ABCG5共存，因此第一次建议HRD1是一个重要的分子，它是一个重要的分子，可以调节血浆膜表达和ABCG5/8/8。

项目成果

Interferon-gamma down-regulated Hsp27 and enhances hyperthermia-induced tumor cell death in vitro and tumor suppression in vivo

干扰素-γ 下调 Hsp27，增强体外热疗诱导的肿瘤细胞死亡和体内肿瘤抑制

• 发表时间: 2008
• 期刊: Int. J. Oncol 32
• 作者: Oba M;et.al.
• 通讯作者: et.al.

p53 regulates TLR3 expression and function in human epithelial cell lines

p53 调节人上皮细胞系中 TLR3 的表达和功能

• 发表时间: 2008
• 期刊: Mol Cell Biol 28
• 作者: Taura M;Eguma A;Suico MA;Shuto T;Koga T;Komatsu K;Komune T;Sato T;Saya H;Li JD and Kai H
• 通讯作者: Li JD and Kai H

Genetic and epigenetic regulation of TLR2 during inflammation

炎症过程中 TLR2 的遗传和表观遗传调控

• 发表时间: 2008
• 作者: 下川哲昭;(鯉淵典之監訳);岡田隆夫(編集)下川哲昭(分担);首藤剛;Shimizu R;Shimizu R;Tsuyoshi Shuto
• 通讯作者: Tsuyoshi Shuto

Ephedrae Herba, a Component of Japanese H,erbal Medicine Mao-to, Efficiently Activates the Replication of Latent Butan Immunede ficiency Virus Type 1 (HIV-l) in a MonocYtiC Cell Line

麻黄草是日本草药毛藤的一种成分，可有效激活单核细胞系中潜伏丁烷免疫缺陷病毒 1 型 (HIV-1) 的复制

• 发表时间: 2008
• 期刊: Biol. Pharm. Bull 31(12)
• 作者: Murakami T;et.al.
• 通讯作者: et.al.

ABCC2 haplotype is not associated with drug-resistant epilepsy but with mental retardation

ABCC2单倍型与耐药性癫痫无关，但与智力低下有关

• 发表时间: 2008
• 期刊: J Pharm Pharmacol 60
• 作者: Seo T;et.al.
• 通讯作者: et.al.