アルツハイマー病発症機構におけるHDL産生・供給機構の解明と治療への応用

阐明阿尔茨海默病发病机制中HDL的产生和供应机制及其在治疗中的应用

基本信息

批准号：
20023040
负责人：
道川誠
金额：
$ 4.74万
依托单位：
National Institute for Longevity Sciences,NCGG
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2008
资助国家：
日本
起止时间：
2008 至 2009
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20023040/
关键词：
アルツハイマー病コレステロールアポリポ蛋白E HDL産生 ABCA1

项目摘要

(背景および目標)アルツハイマー病(AD)はアミロイドss蛋白(Ass)の産生、凝集・沈着の増加を原因とする神経変性疾患である。従って、その根本的治療薬開発にはAss代謝系を標的にした介入が有効である。研究代表者は、ApoEによる脳内HDL産生にApoE3>ApoE4の違いがあることを見出し、(i)危険因子ApoE4の機能増強を標的にHDL療法の概念を創出した(独創性)。脳内でApoEによって産生されるHDLは、コレステロール供給によってシナプス可塑性維持や神経修復に重要な役割を果たすとともに、HDL-ApoEはAss分解・除去に関与すること、が示されている。ABCA1蛋白質の発現・機能調節によってHDL産生を増加させる薬剤探索を行い、Assを脳内から除去・分解させるAD治療薬の開発を目指した。(結果)薬剤ライブラリーから187個の化合物と天然物ライブラリーから2種類の化合物を同定し、それらの薬理作用を明らかにした。また類縁構造の薬物サーチや構造機能解析等を行っており、今後リード化合物の同定を目指す。さらに、脳内脂質代謝に焦点を当てた研究から、新規Ass分解・除去酵素を発見した。この酵素は、Assと結合し、その取り込みを促進させることで、脳内Assの除去・分解に貢献していると考えられた。これは創薬の新たな標的になりうると考えられた。

（背景和目标）阿尔茨海默氏病（AD）是由淀粉样蛋白SS蛋白（ASS）的产生以及聚集和沉积增加引起的神经调节性疾病。因此，它对于针对屁股代谢系统的基本治疗的开发是有效的。研究代表发现，APOE在大脑中的HDL产生在APOE3> APOE4上有差异，并在危险因素（德国）APOE4的增强下创建了HDL治疗的概念。 APOE在大脑中产生的HDL在维持胆固醇供应的突触可塑性和神经恢复方面起着重要作用，并表明HDL-APOE参与了屁股的分解和去除。目的是探索药物通过ABCA1蛋白的表达和功能来增加HDL产生，并开发出去除和分解大脑屁股的AD处理。（结果）鉴定了来自药物文库的187种化合物和两种类型的自然文库化合物，并揭示了它们的药理作用。此外，我们对边缘结构进行药物搜索和结构功能分析，旨在识别未来的铅化合物。此外，从重点是大脑中脂质代谢的研究中发现了一种新的屁股拆卸和去除酶。人们认为，这种酶通过与屁股结合并促进进口的方式有助于去除和分解脑屁股。人们认为这是药物发现的新目标。

项目成果

期刊论文数量（23）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

アルツハイマー病の予防・治療法開発の最前線

处于开发阿尔茨海默病预防和治疗方法的最前沿

DOI：
发表时间：
2009
期刊：
影响因子：
0
作者：
H.Nakamura;B.Chrisman;T.Tanimoto;M.Borghesi;Y.Sentoku;T.Matsuoka;M.Nakatsutsumi;T.Norimatsu;K.A.Tanaka;T.Yabuuchi;R.Kodama;道川誠
通讯作者：
道川誠

The cholesterol paradox in the pathogenesis of Alzheimer's disease.

阿尔茨海默病发病机制中的胆固醇悖论。