脳内コレステロール代謝調節によるアルツハイマー病発症予防・治療に関する研究

通过调节脑内胆固醇代谢预防和治疗阿尔茨海默病的研究

• 批准号: 18023046
• 负责人: 道川 誠
• 金额: $ 5.5万
• 依托单位: National Institute for Longevity Sciences,NCGG
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18023046/
• 关键词: アルツハイマー病; コレステロール; アポリポ蛋白E; HDL産生; ABCA1; アポリボ蛋白E

研究目的:2年間の目標は,(1)ApoEやABCA1等によって担われる脳内コレステロール代謝の主要経路の解明とHDL産生におけるApoEアイソフォーム依存性の分子機構の解明(細胞外ApoE作用),(2)ApoEあるいはABCA1の機能制御による脳内コレステロール代謝調節を通してのアルツハイマー病病理発現の抑制法の開発,(3)細胞内ApoE輸送機構ならびに細胞内ApoE機能の解明(細胞内ApoE作用)である。研究成果:(1):(i)ApoEによるコレステロール搬出はN末端断片のみでApoE3>ApoE4であること,(ii)その理由はApoE3N末端断片が持つシステイン問によるdisulfide結合による2量体形成(分子間相互作用)にあること,(iii)C末端断片はそれ自体ではコレステロール搬出能が弱いが,N末端断片の作用を相加的に修飾すること,(iv)しかしApoE4では,ドメイン相互作用のためC末端断片が相加的に働かない(分子内相互作用)こと等を明らかにし,ApoEアイソフォーム特異的HDL産生機構のほぼ全容を解明した。(2)薬剤スクリーニング系を確立し,複数の薬剤ライブラリーを用いて探索を開始した。(3)ApoEに結合しうる蛋白質を複数(UQCRC2,Chytochrome C1,COXIV-1など)同定し,それらの多くがミトコンドリア関連蛋白質であることを明らかにした。神経培養細胞にApoE4およびApoE4断片(1-272)を発現させ,ミトコンドリアを調整し,呼吸酵素複合体の活性を測定したところ,呼吸酵素複合体III,IVの機能がApoE4断片存在下では低下することを見出した。このことから,呼吸酵素複合体III,IVのサブユニットであるUQCRC2,Chytochrome C1,COXIV-1にApoE4断片が結合することにより,これらの蛋白質機能が低下し,ミトコンドリア複合体の機能低下を引き起こすと考えられた。

研究目标：两年期的目标是（1）阐明ApoE、ABCA1等在大脑中胆固醇代谢的主要途径，阐明ApoE异构体依赖性HDL生成的分子机制（细胞外ApoE）行动）；2）A这些是开发一种通过控制poE或ABCA1的功能来调节脑内胆固醇代谢来抑制阿尔茨海默病的病理表达的方法，以及(3)阐明细胞内ApoE转运机制和细胞内ApoE功能(intracellular ApoE功能)。 ApoE 作用）。研究结果：（1）：（i）ApoE仅在N端片段输出胆固醇，并且ApoE3>ApoE4；（ii）这是因为二聚体形成（分子（iii）C端片段） (iv)然而，在ApoE4中，由于结构域相互作用（分子内相互作用），C末端片段不具有附加作用。ApoE亚型特异性HDL产生机制几乎完全阐明。 （2）我们建立了药物筛选系统，并开始使用多个药物库进行检索。 (3)我们鉴定了多种可以与ApoE结合的蛋白（UQCRC2、Chytochrome C1、COXIV-1等），并发现其中许多是线粒体相关蛋白。当我们在培养的神经细胞中表达ApoE4和ApoE4片段（1-272），调整线粒体并测量呼吸酶复合物的活性时，我们发现呼吸酶复合物III和IV的功能在ApoE4片段存在下降低。我发现了这一点。这表明ApoE4片段与UQCRC2、细胞色素C1和COXIV-1（呼吸酶复合物III和IV的亚基）的结合降低了这些蛋白质的功能，导致线粒体复合物的功能降低。 。

项目成果

NPC1 gene deficiency leads to lack of neural stem cell self-renewal and abnormal differentiation through activation of p38 MAP kinase signaling.

NPC1 基因缺陷导致神经干细胞缺乏自我更新以及通过激活 p38 MAP 激酶信号传导异常分化。

• 发表时间: 2006
• 期刊: Stem Cells 141(5)
• 作者: Yang SR;Kim SJ;Byun KH;Hutchinson B;Lee HH;Michikawa M;Lee YS;Kang KS
• 通讯作者: Kang KS

Angiotensin-converting enzyme converts amyloid β-proteinl-42(Aβ(1-42)) to Aβ(1-40), and its inhibition enhances brain Aβ deposition

血管紧张素转换酶将淀粉样β-蛋白l-42(Aβ(1-42))转化为Aβ(1-40)，其抑制作用增强脑内Aβ沉积

• 发表时间: 2007
• 期刊: J Neurosci 27(32)
• 作者: Zou K;Yamaguchi H;Akatsu H;Sakamoto T;Ko M;Mizoguchi K;Gong JS;Yu W;Yamamoto T;Kosaka K;Yanagisawa K;Michikawa M.
• 通讯作者: Michikawa M.

Ethnicity-dependent genetic association of ABCA2 with sporadic Alzheimer's disease.

ABCA2 与散发性阿尔茨海默氏病的种族依赖性遗传关联。

• 发表时间: 2006
• 期刊: Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet 185
• 作者: Wollmer MA;Kapaki E;Hersberger M;Muntwyler J;Brunner F;Tsolaki M;Akatsu H;Kosaka K;Michikawa M;Molyva D;Paraskevas GP;Lutjohann D;von Eckardstein A;Hock C;Nitsh RM;Papassotiropoulos A
• 通讯作者: Papassotiropoulos A

Role of cholesterol in amyloid cascade : cholesterol-dependent modulation of tau phosphorylation and mitochondrial function.

胆固醇在淀粉样蛋白级联中的作用：tau 磷酸化和线粒体功能的胆固醇依赖性调节。

• 发表时间: 2006
• 期刊: Acta Neurol Scand Suppl. 6(4)
• 作者: Byun K;Kim J;Cho S-Y;Hutchinson B;Yang S-R;Kang K-S;Cho M;Hwang K;Michikawa M;Jeon Y-W;Paik Y-K;Lee B;Michikawa M.
• 通讯作者: Michikawa M.

A ganglioside-induced toxic soluble Aβ assembly.

神经节苷脂诱导的有毒可溶性 Aβ 组装。

• 发表时间: 2006
• 期刊: J Biol Chem 24(2)
• 作者: Yamamoto N;Matsubara E;Maeda S;Minagawa H;Takashima A;Maruyama W;Michikawa M;Yanagisawa K
• 通讯作者: Yanagisawa K