薬物動態・薬効の変動に関与する薬物トランスポーターの遺伝子多型の包括的実証研究

药物转运蛋白基因多态性参与药代动力学和药效变化的综合实证研究

• 批准号: 20018006
• 负责人: 杉山 雄一
• 金额: $ 5.12万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 2009
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20018006/
• 关键词: ゲノム; トランスポーター; 薬剤反応性; 薬物動態; テルミサルタン; UGT; 生理学的薬物速度論モデル; オルメサルタン; プラバスタチン

本研究では、薬物動態を支配する因子として注目を集めている薬物トランスポーターの遺伝子多型と薬物の体内動態・薬効・副作用との関連を明らかにするための臨床試験、ならびにin vitro実験の結果に基づくin vivo薬物動態の変動の定量的な予測を行うための方法論を構築することを目的として研究を進めている。本年度は、OATP1B3の選択的基質であることがin vitro実験の結果明らかとなっているtelmisartanの血中動態に影響を与えるOATP1B3の遺伝子多型の影響について臨床試験を実施した。その結果、OATP1B3のintron 11の変異を有する群では、telmisartanのAUCが増加傾向を示すことが分かり、本遺伝子変異によりOATP1B3の機能低下が起こることが示唆された。さらに、同時にUGT1A1の遺伝子変異についても調べたところ、当初の予想に反して、UGT1A1*28のようにUGTの機能低下が知られている遺伝子変異を有する人においてtelmisartanのAUCが減少傾向を示した。一方、UGT1A1*1/*1と*28/*28の人からとられた肝ミクロソームを用いてtelmisartanの抱合活性を観察したところ、*28/*28群で有意に抱合活性が高いという結果を得た。一方、telmisartanを肝臓において抱合する分子種を調べたところ、UGT1A1の寄与は小さく、UGT1A3の寄与が比較的大きいことが分かった。最近の文献報告もあわせて考えると、UGT1A1*28の変異により、UGT1A3の発現量が増加し、結果として、telmisartanのクリアランスが上昇したと考えられる。

在本研究中，我们进行了临床试验以及体外实验的结果，以阐明作为药代动力学控制因素而受到关注的药物转运蛋白的基因多态性与药物药代动力学、功效和副作用之间的关系。进行研究，旨在构建一种基于以下因素定量预测体内药代动力学变化的方法：今年，我们进行了一项临床试验，研究OATP1B3基因多态性对替米沙坦血液动力学的影响，体外实验已证明替米沙坦是OATP1B3的选择性底物。结果发现，在OATP1B3内含子11突变组中，替米沙坦的AUC有增加的趋势，表明该基因突变导致OATP1B3功能下降。此外，当我们同时研究 UGT1A1 基因突变时，我们发现，与我们最初的预期相反，在已知会降低 UGT 功能的基因突变（例如 UGT1A1*28）的人群中，替米沙坦的 AUC 趋于降低。另一方面，当我们使用取自UGT1A1*1/*1和*28/*28个体的肝微粒体观察替米沙坦的结合活性时，我们发现*28/*28组中的结合活性显着较高。知道了。另一方面，当我们研究肝脏中与替米沙坦结合的分子种类时，我们发现UGT1A1的贡献较小，而UGT1A3的贡献相对较大。还考虑最近的文献报道，认为UGT1A1*28的突变增加了UGT1A3的表达水平，结果，替米沙坦的清除率增加。

项目成果

Physiologically Based Pharmacokinetic Modeling to Predict Transporter-Mediated Clearance and Distribution of Pravastatin in Humans

• DOI: 10.1124/jpet.108.146647
• 发表时间: 2009-02-01
• 期刊: JOURNAL OF PHARMACOLOGY AND EXPERIMENTAL THERAPEUTICS
• 影响因子: 3.5
• 作者: Watanabe, Takao;Kusuhara, Hiroyuki;Sugiyama, Yuichi
• 通讯作者: Sugiyama, Yuichi

ヒト薬物トランスポーターの遺伝子多型がグリチルリチンの薬物動態に与える影響

人类药物转运蛋白基因多态性对甘草甜素药代动力学的影响

• 发表时间: 2009
• 作者: 前田和哉;滝川一;出堀泰之;江頭徹;杉山雄一
• 通讯作者: 杉山雄一

Quantitative Population Pharmacokinetic Analysis of Pravastatin Using an Enterohepatic Circulation Model Combined With Pharmacogenomic Information on SLCO1B1 and ABCC2 Polymorphisms

• DOI: 10.1177/0091270009341960
• 发表时间: 2009-11-01
• 期刊: JOURNAL OF CLINICAL PHARMACOLOGY
• 影响因子: 2.9
• 作者: Ide, Takafumi;Sasaki, Tomohiro;Ieiri, Ichiro
• 通讯作者: Ieiri, Ichiro

Impact of Genetic Polymorphisms of Transporters on the Pharmacokinetic, Pharmacodynamic and Toxicological Properties of Anionic Drugs

• DOI: 10.2133/dmpk.23.223
• 发表时间: 2008-01-01
• 期刊: DRUG METABOLISM AND PHARMACOKINETICS
• 影响因子: 2.1
• 作者: Maeda, Kazuya;Sugiyama, Yuichi
• 通讯作者: Sugiyama, Yuichi

Pharmacokinetic interaction between pravastatin and olmesartan in relation to SLCO1B1 polymorphism

• DOI: 10.1007/s10038-008-0324-9
• 发表时间: 2008-07
• 期刊: Journal of Human Genetics
• 影响因子: 3.5
• 作者: S. Suwannakul;I. Ieiri;M. Kimura;K. Kawabata;H. Kusuhara;Takeshi Hirota;S. Irie;Y. Sugiyama;S. Higuchi