ESCRT小胞輸送複合体によるがん制御機構の解析

ESCRT囊泡转运复合物的癌症控制机制分析

基本信息

批准号：
20012053
负责人：
田中伸幸
金额：
$ 8.06万
依托单位：
Miyagi Cancer Center Research Institute
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2008
资助国家：
日本
起止时间：
2008 至 2009
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20012053/
关键词：
AMSH ユビキチン ErbB3 乳がん NF-kB 小胞輸送 ESCRT がん

项目摘要

がん細胞においては増殖因子受容体を始めとする細胞表面分子の分解異常が頻繁に認められ、その原因の1つとして細胞内小胞輸送-ライソソーム系の異常が想定されている。我々は小胞輸送蛋白HrsがESCRT複合体に含まれ、がん細胞の悪性化形質発現に必須であることを見出した。一方、独自に発見した新規脱ユビキチン化酵素AMSHが小胞輸送系に会合しユビキチン依存性の膜分子輸送に関与していることが明らかになった。本研究ではAMSHと発癌との関連を検討した。AMSHヘテロマウスに乳がん発症を認めたため、ヒト乳がん組織検体を用いた免疫染色を行ったところ、組織内の癌部位においてAMSHの発現が低いことが判明した。ヒト乳がん細胞株MCF-7に対し、野生型および不活性型AMSHの発現誘導系(MCF-7-Tet-on-AMSH,MCF-7-Tet-on-AMSHdn)を樹立し、これらの細胞株はドキシサイクリン依存性に各AMSHを発現することを確認した。乳がん悪性化に関わる増殖因子受容体Her2(ErbB2)およびErbB3の発現を調べたところ、AMSHによる明らかな発現の差異は認めなかった。一方、これら受容体をニューレグリン1で刺激したところ、NF-kBシグナルがAMSH存在時に低下することが分かった。したがって、少なくともAMSHはNF-kBシグナルを正に制御していることが示唆された。

在癌细胞中经常观察到细胞表面分子（包括生长因子受体）的异常降解，并且细胞内囊泡转运-溶酶体系统的异常被认为是原因之一。我们发现囊泡转运蛋白 Hrs 包含在 ESCRT 复合物中，对于癌细胞的恶性转化至关重要。另一方面，研究发现AMSH是一种独立发现的新型去泛素化酶，与囊泡转运系统相关，参与泛素依赖性膜分子转运。在本研究中，我们研究了 AMSH 与癌发生之间的关系。当 AMSH 杂合子小鼠患上乳腺癌时，使用人类乳腺癌组织样本进行的免疫染色显示，组织内癌症部位的 AMSH 表达较低。我们在人乳腺癌细胞系MCF-7中建立了野生型和失活AMSH（MCF-7-Tet-on-AMSH、MCF-7-Tet-on-AMSHdn）的表达诱导系统，并证实每个AMSH以强力霉素依赖性方式表达。当我们研究与乳腺癌恶性肿瘤有关的生长因子受体 Her2 (ErbB2) 和 ErbB3 的表达时，我们发现 AMSH 导致的表达没有明显差异。另一方面，当这些受体受到神经调节蛋白 1 刺激时，发现 AMSH 存在时 NF-kB 信号减少。因此，有人认为至少AMSH对NF-kB信号有正向调节作用。