中腎の形成不全に伴う性分化異常の分子機構の解明

阐明与中肾发育不全相关的性别分化异常的分子机制

• 批准号: 19040022
• 负责人: 田中 聡
• 金额: $ 3.9万
• 依托单位: Kumamoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2007
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2007 至 2008
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19040022/
• 关键词: 性分化; 生殖巣; six1遺伝子; Six4遺伝子; 生殖細胞; 腎臓発生; マウス; ダブルノックアウトマウス

我々は、Six1/Six4ダブルノックアウトマウスの解析から、腎臓形成においてSix1とSix4が協調的に働くことを報告した(Kobayashi et.al., 2007)。また、Six1/Six4ダブルノックアウトマウスの生殖巣では、それぞれの単独ノックアウトマウスでは観察されない雄から雌への性転換が高頻度(約85%)で観察された。その性転換を起こしたXY型の生殖巣は、雌の生殖巣と同様に生殖細胞の減数分裂分化を支持することから、雄特異的な遺伝子発現が誘導されただけではなく、機能的に雌化していることが明らかとなった。その性分化異常の原因として、雄性分化決定遺伝子であるSryとそれに続くSox9の発現低下が起こっていることを明らかにした(投稿準備中)。胎仔生殖巣の雄性分化には、十分な前駆細胞の細胞数が必須であると考えられている。Sryの発現以前の発生段階におけるSix1/Six4ダブルノックアウトマウス胚では、生殖巣前駆細胞集団を含むAd4bp/Sf1陽性細胞の細胞数が著しく減少しており、その結果、生殖巣及び副腎の矮小化に伴い、性分化異常が起こると考えられる。以上の結果から、Six1とSix4は、胎仔生殖巣の雄性分化において直接的にSryの発現調節に関与しているのではなく、むしろAd4bp/Sf1陽性細胞の誘導に重要な役割を担っているものと考えられる。

通过对 Six1/Six4 双敲除小鼠的分析，我们报道了 Six1 和 Six4 在肾脏形成中协同作用（Kobayashi 等，2007）。此外，在Six1/Six4双敲除小鼠的性腺中，以高频率（约85​​%）观察到从雄性到雌性的性反转，而在各自的单敲除小鼠中未观察到这种情况。经历性别逆转的XY型性腺以与女性性腺相同的方式支持生殖细胞的减数分裂分化，因此它们不仅诱导男性特异性基因表达，而且在功能上也变得女性化。我们发现，这种性别分化异常的原因是决定雄性性别分化的基因Sry表达量下降，以及随后Sox9表达量的下降（准备提交）。据信足够数量的祖细胞对于胎儿性腺的男性分化是必需的。在 Sry 表达之前的发育阶段的 Six1/Six4 双敲除小鼠胚胎中，Ad4bp/Sf1 阳性细胞（包括性腺祖细胞群）的数量显着减少，导致性腺和肾上腺矮化。这伴随着异常的性分化。由以上结果可知，Six1和Six4并不直接参与调节胎儿性腺雄性分化中的Sry表达，而是在诱导Ad4bp/Sf1阳性细胞中发挥重要作用。

项目成果

Six1 and Six4 Homeoproteins are required for Sex Determination in Mice

Six1 和 Six4 同源蛋白是小鼠性别决定所必需的

• 发表时间: 2008
• 作者: Matsuba;C.;小泉雄紀;Kawakami Y;Kobayashi H;Satomi S. Tanaka
• 通讯作者: Satomi S. Tanaka