慢性炎症により生じる消化器癌幹細胞を標的とした治療法の開発

针对慢性炎症引起的胃肠癌干细胞的治疗方法的开发

基本信息

批准号：
18015039
负责人：
三森功士
金额：
$ 4.22万
依托单位：
Kyushu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

项目摘要

癌抑制遺伝子FHITが慢性炎症に起因する発癌において重要な役割を担うことをin vitroで明らかにした。本助成をいただき炎症刺激下、FHITを介した癌幹細胞における発癌機構の解明と治療法の開発を目標として研究を行い以下の点を明らかにしえた。対象癌腫として悪性度の高い食道癌に焦点に絞り研究した。まず最初に、食道発癌FHIT KOマウスモデルを作製し、炎症刺激による食道癌進展機構への感受性はFHITの有無により大きく異なること、すなわち、PGE2を介した癌細胞増殖機構がFHITにより抑制されることをin vivoで初めて示した。次に、慢性炎症の発癌を惹起する標的細胞として食道癌幹細胞を推定している。現在までのところ、癌幹細胞マーカーについてはCD44が候補と考えられ鋭意実験を行ったが、結果その必要十分条件を満たしていなかった。従って、食道癌幹細胞に関する研究の前に癌幹細胞がすでに同定されている血液幹細胞に着目しpreliminaryに研究し興味深い結果を得た。FHIT陽性マウスでは骨髄中DNA傷害細胞はapoptosisを来たし増殖できないが、FHIT KOマウスの骨髄では発癌刺激によりゲノム変異を蓄積し増殖(悪性化)することを明らかにした。すなわちFHITが受動的に炎症発癌刺激に対して担当細胞の対応を決定しているのではなく、その存在は幹細胞の悪性度増幅を抑制する。発癌において極めて重要な能動的な役割を担う可能性が示された(Cancer Res in press)。従って、今後食道癌の幹細胞(様細胞)を明確に同定された時点で、血液幹細胞の結果同様に「FHIT陰性食道癌幹細胞においてはゲノム変異を伴っても無秩序に増殖しつづけること」を明らかにしたい。

我们在体外揭示了肿瘤抑制基因FHIT在慢性炎症引起的致癌作用中起重要作用。有了这项赠款，我们能够通过在炎症刺激和开发治疗方法下研究癌症干细胞的机制来阐明以下几点。该研究的重点是食管癌，该癌症高度恶性为靶癌。首先，我们创建了一种食管癌变的小鼠模型，并首次在体内表明，由于炎症刺激而导致食管癌进展的机制的敏感性明显不同，这取决于FHIT的存在或不存在，即通过PGE2通过PGE2抑制了FHIT的癌细胞增殖机制。接下来，估计食管癌干细胞是引起慢性炎症的靶细胞。迄今为止，CD44被认为是癌症干细胞标记物的候选者，我们进行了密集的实验，但结果，它们尚未满足必要和足够的条件。因此，在研究食管癌干细胞之前，我们专注于已经鉴定出癌症干细胞的血干细胞，并以初步的方式研究了它们，从而产生了有趣的结果。尽管骨髓中的DNA受伤的细胞患有FHIT阳性小鼠的凋亡，但发现它们无法在Fhit KO小鼠的骨髓中增殖，但基因组突变通过癌变积累和增殖（恶性）。换句话说，它的存在抑制了干细胞的恶性扩增，而不是被动地确定负责炎性致癌的细胞的反应。已经表明，它可能在癌症中起着极为重要的活性作用（印刷中的癌症）。因此，当将来清楚地发现食道癌干细胞（像细胞）时，我们要澄清，类似于血液干细胞的结果，“即使伴有基因组突变，即使在伴随着基因组突变的情况下，也可以继续生长无序。”

项目成果

期刊论文数量（9）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Hematogenous metastasis in gastric cancer required isolated tumor cells and expression of vascullar endothelial growth factor receptor-l

胃癌血行转移需要分离肿瘤细胞并表达血管内皮生长因子受体-1

DOI：
发表时间：
2008
期刊：
Clin Cancer Research (In press)
影响因子：
0
作者：
三森功士;ほか
通讯作者：
ほか

Disseminated isolated tumor cells in bone marrow of esophageal cancer cases.

食管癌病例骨髓中播散的分离肿瘤细胞。

DOI：
发表时间：
2007
期刊：
Esophagus (印刷中)(in press)
影响因子：
0
作者：
Mimori K(1st);et al.
通讯作者：
et al.

Fhit-deficient hematopoidtic stem cells survive hydroquinone treatment Long-term, carrying precancerous alterations

Fhit 缺陷的造血干细胞能在氢醌治疗后存活下来，并具有癌前改变

DOI：
发表时间：
2008
期刊：
Cancer Res (In press)
影响因子：
0
作者：
石井秀始、三森功士;ほか
通讯作者：
ほか

Frag1, a homolog of alternative replication factor C subunits, links replication stress surveillance with apoptosis

DOI：
10.1073/pnas.0504222102
发表时间：
2005-07-05
期刊：
PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA
影响因子：
11.1
作者：
Ishii, H;Inageta, T;Furukawa, Y
通讯作者：
Furukawa, Y

Characterzation of a side population of cancer cells from human gastrointestinal system.

人类胃肠系统癌细胞侧群的表征。