Treatment strategy for elimination of CML stem cell using novel DNMT inhibitor

使用新型 DNMT 抑制剂消除 CML 干细胞的治疗策略

• 批准号: 21K16245
• 负责人: 嬉野 博志
• 金额: $ 2.91万
• 依托单位: Hiroshima University (2022)Saga University (2021)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K16245/
• 关键词: 慢性骨髄性白血病; 白血病幹細胞; イマチニブ; DNAメチル化阻害剤; 無治療寛解維持; 癌抑制遺伝子; DNAメチル化; CML幹細胞

昨年に引き続き、慢性骨髄性白血病（CML）に対してチロシンキナーゼ阻害剤と現在開発中のDNAメチル化阻害剤であるOR2100を併用によるTKIとの併用効果を検証している。In vitroでの検証は昨年度行ったため、In vivoでの検証を今年度は行うこととした。免疫不全マウス（BRJマウス）にK562細胞株を皮下移植を行い、コントロール、イマチニブ単剤、OR2100単剤、および併用での治療を行うと併用でより腫瘍の増大が抑制された。またBV173を尾静脈より移植したモデルにおいてもダサチニブとOR2100併用はよりマウスの生存を延長した。以上よりIn vitro同様にTKIとOR2100の併用は抗腫瘍効果を増強することが分かった。さらにBCR-ABL遺伝子導入マウスを用いて、CML幹細胞の評価を行った。OR2100を使用するとCML幹細胞分画（LSK)が減少し、2次移植効率が落ちることが分かった。このことよりOR2100はIn vivoにおいてTKIとの併用を行うとCML幹細胞の枯渇をすることがわかり、有望な治療法であることが分かった。

从去年开始，我们正在研究酪氨酸激酶抑制剂的有效性，而OR2100（当前开发的DNA甲基化抑制剂与TKI）与慢性髓细胞性白血病（CML）结合使用。自从我们去年进行了体外验证以来，我们决定执行今年的体内验证。免疫缺陷小鼠（BRJ小鼠）皮下植入K562细胞系，并单独使用对照，单独的伊马替尼治疗，单独使用伊马替尼（OR2100），并且联合治疗疗法受肿瘤生长的抑制更大。此外，在通过尾静脉植入BV173的模型中，使用达沙替尼和OR2100来延长小鼠的存活。从上面可以发现，TKI和OR2100的组合可以增强抗肿瘤效应，就像体外一样。此外，使用BCR-ABL转基因小鼠评估CML干细胞。发现使用OR2100降低了CML干细胞分数（LSK）并降低次级移植效率。这表明OR2100与TKI结合使用时会耗尽CML干细胞，并且是一种有希望的治疗方法。

项目成果

Allelic Polymorphisms of Killer Immunoglobulin-like Receptor and Human Leukocyte Antigen Determine Successful Achievement of Treatment-Free Remission in Patients with CML

杀伤性免疫球蛋白样受体和人类白细胞抗原的等位基因多态性决定 CML 患者成功实现免治疗缓解

• 发表时间: 2021
• 作者: 藤田真衣;嬉野博志;石井敬太郎;長家聡明;西岡敦二郎;蒲池和晴;岡本翔;勝屋弘雄;吉村麻里子;久保田寧;安藤寿彦;木村晋也;Hiroshi Ureshino;Hiroshi Ureshino
• 通讯作者: Hiroshi Ureshino

THE POTENTIAL USE OF AN ORAL HYPOMETHYLATING AGENT, OR-2100, AS A COMBINATION THERAPY FOR MYELOID MALIGNANCIES,

口服低甲基化剂 OR-2100 作为骨髓恶性肿瘤联合疗法的潜在用途，

• 发表时间: 2022
• 作者: Kazuharu Kamachi ;Hiroshi Ureshino ;Kazunori Kawasoe ;Nao Yoshida-Sakai ;Yuta Yamamoto ;Yuki Fukuda-Kurahashi ;Yuki Kurahashi ;Tatsuro Watanabe ;Shinya Kimura,
• 通讯作者: Shinya Kimura,

First, second, and third attempts at TKI discontinuation in patients with CML

CML 患者停用 TKI 的第一次、第二次和第三次尝试

• 发表时间: 2021
• 作者: 藤田真衣;嬉野博志;石井敬太郎;長家聡明;西岡敦二郎;蒲池和晴;岡本翔;勝屋弘雄;吉村麻里子;久保田寧;安藤寿彦;木村晋也
• 通讯作者: 木村晋也

造血器腫瘍治療薬の新展開、非ホジキンリンパ腫に対する新規薬剤及び治療法の進化

造血系统肿瘤治疗药物新进展、非霍奇金淋巴瘤新药及治疗方法的演变

• 发表时间: 2022
• 作者: 蒲池 和晴;嬉野 博志;川副 和紀;山本 雄大;倉橋 祐樹;渡邉 達郎;木村 晋也;嬉野 博志
• 通讯作者: 嬉野 博志

Targeting DNMT1 by demethylating agent OR-2100 increases tyrosine kinase inhibitors-sensitivity and depletes leukemic stem cells in chronic myeloid leukemia

• DOI: 10.1016/j.canlet.2021.11.032
• 发表时间: 2022-02-01
• 期刊: CANCER LETTERS
• 影响因子: 9.7
• 作者: Kamachi, Kazuharu;Ureshino, Hiroshi;Kimura, Shinya
• 通讯作者: Kimura, Shinya