ドッキング・サイトを介したMAPK経路の特異性維持機構と癌におけるその異常

通过对接位点维持MAPK通路特异性的机制及其在癌症中的异常

基本信息

批准号：
18013011
负责人：
武川睦寛
金额：
$ 8.58万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18013011/
关键词：
MAPキナーゼシグナル伝達 MAPK 癌

项目摘要

哺乳類細胞には、細胞増殖に作用するERKとストレス応答に関与するp38/JNKという少なくとも3種類のMAPKカスケードが存在するが、これら複数のMAPK経路間でシグナルの誤った混線は起こらない。細胞増殖と死の制御に重要な機能を持つMAPK経路が如何にして誤ったシグナル伝達を回避し、正確な情報伝達を可能にしているかを明らかにすることは、発癌制御の観点からも極めて重要である。本研究においては、MAPKKK-MAPKK分子間の特異的結合を規定し、MAPK経路の正確なシグナル伝達を可能にする未知分子機構の解明を行った。その結果我々は、全てのMAPKK分子のC末端非酵素領域に、対応する上流のMAPKKK分子との選択的結合を規定する新規ドッキング・サイト(DVDサイト)が存在することを見出し、さらに、このDVDサイトがMAPK経路のシグナル特異性維持のみならず、MAPKKKからMAPKKへの効率的シグナル伝達にも必須であることを明らかにした。また、DVDサイトの機能を人工的に阻害することにより、MAPKKの活性化を選択的に抑制し得ることを示した,次に我々は、一部のMAPKK分子が、下流のMAPKによって刺激依存的にリン酸化されること見出し、さらに、この様なフィードバック・リン酸化によってDVDサイトの機能が阻害されてMAPK経路の活性化が抑制されることを明らかにした。以上の結果から、ドッキング・サイトを介した各キナーゼ分子間の相互作用が、MAPK経路のシグナル特性維持、および活性制御に極めて重要な役割を果たすことが明らかとなった。

哺乳动物细胞至少具有三种类型的MAPK级联反应：ERK，其作用于细胞增殖和p38/jnk，涉及应力响应，但是这些多重MAPK途径之间没有错误的信号混淆。从癌变控制的角度来看，这也非常重要，以阐明在控制细胞增殖和死亡方面具有重要功能的MAPK途径避免了错误的信号传导并允许准确的信号传导。在这项研究中，我们定义了MAPKKKKKKK分子之间的特定结合，并阐明了允许MAPK途径准确信号传导的未知分子机制。我们发现，所有MAPKK分子的C末端非酶区域都有一个新颖的对接位点（DVD位点），该区域定义了与相应的上游MAPKK分子的选择性结合，并进一步揭示了该DVD位点不仅是维持MAPK途径的信号特异性，还可以从Mapkkk k.kkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkk k to Mapkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkk k k tos amapkk k tose nords nockyme区域。我们还表明，通过人为地抑制DVD位点的功能，可以选择性地抑制MAPKK的激活。然后，我们发现某些MAPKK分子通过下游MAPK以刺激依赖性的方式磷酸化，并且这种反馈磷酸化磷酸化抑制了DVD站点的功能，并抑制了DVD站点的功能。以上结果表明，每个激酶分子之间通过对接位点之间的相互作用在维持MAPK途径的信号特性和控制活性方面起着极为重要的作用。