DNA低メチル化と発癌

DNA低甲基化与致癌

基本信息

批准号：
18012020
负责人：
山田泰広
金额：
$ 3.65万
依托单位：
Gifu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

项目摘要

申請者らは家族性大腸腺腫症のモデルマウスである,Minマウスを用いて,その発癌メカニズムを検索してきた。その中で,Minマウス大腸発がんには少なくとも二段階の発がん過程が存在することを報告した(Cancer Res 2002,Cancer Sci 2007)。Apc遺伝子のL0Hはmicroadenoma形成に関与し,発がん初期に重要な役割を果たすことが示唆されたが,一方でmicroadenomaからmacroscopic tumorへの進展メカニズムは未だ不明である。近年我々は,このmicroadenmaからmacroscopic tumorへの進展には,DNAメチル化が重要な役割を果たすことを明らかにしてきた(PNAS2005,MCB 2006)。De novo DNA methyltransferaseであるDnmt3bのコンディショナルノックアウトマウス及びドキシサイクリンによる遺伝子発現マウスを用いた研究より,DNAメチル化の中でも特にde novo DNAメチル化がこの過程に重要であることを明らかにした(MCB 2005,Genes&Dev 2007)。さらに我々は,炎症性大腸発がんのモデルであるDSS投与Minマウスモデルを用いて,globalなDNA低メチル化が炎症発がんに及ぼす影響を検討した。DNA低メチル化は炎症が関与した大腸発癌を著しく抑制した。興味深いことに,DNA低メチル化は炎症による短期的な細胞増殖促進作用には影響を及ぼさないにもかかわらず,持続的な増殖活性を強く抑制した。以上の結果より,DSS誘発Minマウス大腸発がんモデルはDNAメチル化異常の発がんにおける意義を解明するための有用なモデルと考えられ,引き続き解析を行っている。

我们使用 Min 小鼠（一种家族性腺瘤性息肉病小鼠模型）研究了致癌机制。其中，我们报道了Min小鼠结肠中至少存在两个阶段的癌变（Cancer Res 2002，Cancer Sci 2007）。 Apc基因L0H参与微腺瘤的形成，并被认为在癌发生的早期阶段发挥重要作用，但从微腺瘤进展为肉眼可见肿瘤的机制仍不清楚。近年来，我们发现DNA甲基化在从微腺瘤到肉眼可见肿瘤的进展中发挥着重要作用（PNAS 2005，MCB 2006）。使用 Dnmt3b（一种从头 DNA 甲基转移酶）条件敲除小鼠以及使用强力霉素表达该基因的小鼠进行的研究表明，从头 DNA 甲基化对于这一过程尤其重要（MCB 2005，Genes&Dev 2007）。此外，我们使用 DSS 给药的 Min 小鼠模型（炎性结肠癌发生模型）研究了整体 DNA 低甲基化对炎性癌发生的影响。 DNA 低甲基化显着抑制了炎症相关的结肠癌发生。有趣的是，尽管DNA低甲基化并不影响炎症的短期细胞增殖促进作用，但它强烈抑制了持续的增殖活性。基于上述结果，DSS诱导的Min小鼠结直肠癌发生模型被认为是阐明异常DNA甲基化在癌发生过程中的意义的有用模型，我们正在继续对其进行分析。