腸管上皮増殖・分化におけるエピジェネティック制御機構解明とその発がん研究への応用

阐明肠上皮增殖和分化的表观遗传控制机制及其在癌变研究中的应用

基本信息

  • 批准号:
    20012021
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 6.53万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    日本
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
  • 财政年份:
    2008
  • 资助国家:
    日本
  • 起止时间:
    2008 至 2009
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

DNAメチル化、ヒストン修飾が関与したエピジェネティック制御が、正常個体の発生・分化過程に重要な役割を果たし、その異常が様々な疾病の成因に関与していることが明らかとなりつつある。本研究ではHistone-GFPマウスを用いて、大腸非増殖分化細胞と増殖未分化細胞の分別に成功し、それぞれの遺伝子発現プロファイリングを行った。その結果、MycやCyclin Dなどのcanonical Wnt pathwayの標的遺伝子が増殖未分化細胞において高発現していることを確認した。機能的役割を明らかにする目的で、変異型β-cateninの発現誘導可能マウスを作製し、canonical Wnt pathway活性化による大腸腺管の分化増殖に対する影響を検討した。変異型β-cateninの強制発現により、大腸腺管のbudding、branchingが頻繁に観察され、新たにcryptが新生していることが示唆された。実際に、変異型β-cateninの強制発現により、大腸幹細胞、前駆細胞のマーカーであるLgr5, Msilの発現増加が確認され、canonical Wnt pathwayの活性化は幹細胞の増生を引き起こすことが示唆された。一方で、核にβ-cateninが蓄積した細胞では、細胞増殖のマーカーであるKi67の陽性率がむしろ少ないことが分かり,幹細胞の増生と細胞増殖能の亢進は必ずしも一致しないことが明らかとなった。今後、大腸の分化・増殖制御機構の破綻と、大腸がん発生の分子機構との接点を、分子病理学的なアプローチで解明していきたい。
很明显,涉及DNA甲基化和组蛋白修饰的表观遗传调节在正常个体的发展和分化过程中起着重要作用,并且异常在各种疾病的原因中涉及。在这项研究中,使用组蛋白GFP小鼠成功地分离非增殖的分化细胞并增殖未分化的细胞,并为每个细胞进行了基因表达分析。结果,已经证实,在未分化的细胞中高度表达了诸如MYC和细胞周期蛋白D之类的规范Wnt途径的靶基因。为了阐明功能作用,制备了可以诱导突变β-catenin表达的小鼠,并检查了规范Wnt途径激活对结肠导管分化和增殖的影响。突变β-catenin的强迫表达引起了结肠管的频繁出现和分支,表明新的隐窝诞生了。实际上,突变β-catenin的强迫表达证实了LGR5和MSIL的表达增加,结肠干细胞和祖细胞的标志物,表明规范Wnt途径的激活会导致干细胞生长。另一方面,发现在核中积聚的细胞中,Ki67的正速率是细胞增殖的标志物,相当低,并且发现干细胞的增殖和增加的细胞增殖能力不一定是一致的。将来,我们想阐明使用分子病理方法的结肠分化机理与增殖控制机制的崩溃与结肠癌发展的分子机制之间的接触。

项目成果

期刊论文数量(18)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
The role of DNA methylation in carcinogenesis in digestive tract
DNA甲基化在消化道癌变中的作用
  • DOI:
  • 发表时间:
    2008
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    山田泰広;ほか
  • 通讯作者:
    ほか
Tumor suppressor Rest promotes the early differentiation of embryonic stem cell.
肿瘤抑制因子Rest促进胚胎干细胞的早期分化。
  • DOI:
  • 发表时间:
    2009
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Yamada;Y.;et al
  • 通讯作者:
    et al
発がんにおけるエピジェネティック異常の意義.
表观遗传异常在癌发生中的意义。
  • DOI:
  • 发表时间:
    2009
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    山田泰広;他
  • 通讯作者:
In Vitro and In Vivo Differentiation of Human Embryonic Stem Cells Into Retina-Like Organs and Comparison With That From Mouse Pluripotent Epiblast Stem Cells
  • DOI:
    10.1002/dvdy.22008
  • 发表时间:
    2009-09-01
  • 期刊:
  • 影响因子:
    2.5
  • 作者:
    Aoki, Hitomi;Hara, Akira;Kunisada, Takahiro
  • 通讯作者:
    Kunisada, Takahiro
Rest promotes the early differentiation of mouse ESCs but is not required for their maintenance.
  • DOI:
    10.1016/j.stem.2009.12.003
  • 发表时间:
    2010-01
  • 期刊:
  • 影响因子:
    23.9
  • 作者:
    Yasuhiro Yamada;H. Aoki;T. Kunisada;A. Hara
  • 通讯作者:
    Yasuhiro Yamada;H. Aoki;T. Kunisada;A. Hara
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  • 通讯作者:
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    橋本 善孝;佐藤 茂行;口元 晴貴;木村 学;木下 正高;宮川 歩夢;ムーア グレゴリー;中野 優;白石 和也;山田 泰広;吉村 令慧,石川 尚人,Tesfaye KIDANE,Ameha A. MULUNEH,加々島 慎一,北川 桐香,望月 伸竜,藤井 昌和
  • 通讯作者:
    吉村 令慧,石川 尚人,Tesfaye KIDANE,Ameha A. MULUNEH,加々島 慎一,北川 桐香,望月 伸竜,藤井 昌和

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    $ 6.53万
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