ナチュラルキラー細胞活性化制御に基づいた腫瘍抵抗性の増強

基于自然杀伤细胞激活控制的肿瘤抵抗力增强

• 批准号: 16021250
• 负责人: 後飯塚 僚
• 金额: $ 3.78万
• 依托单位: Tokyo University of Science
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2004 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16021250/
• 关键词: 医療・福祉; 癌; シグナル伝達; 動物; 免疫学

SLP-76ファミリーに属するシグナル分子であるMISTおよびSLP-76分子を単独あるいは二重に欠損したNK細胞を用いて、NK細胞の細胞障害活性ならびにIFN-γ産生について解析を行い、これら2つのSLP-76ファミリー分子はNK細胞受容体シグナル伝達にそれぞれ個別ならびに相互依存的な役割をもつことを明らかにした。第一に、MISTはSrcファミリーキナーゼであるFgrと結合することにより、IFN-γ産生に必要なNK細胞受容体シグナルを抑制することを明らかにした。Fgrを発現していないNKT細胞にFgrを異所的に発現させたところ、MISTを発現するNKT細胞ではNK細胞受容体を介したIFN-γ産生が低下しが、MIST欠損NKT細胞ではそのようなIFN-γ産生の低下が認められなかった。またFgr欠損NK細胞においても、MIST欠損NK細胞と同様、NK細胞受容体刺激によるIFN-γ産生の亢進が認められ、Fgf欠損NK細胞に野生型Fgrを導入すると、そのIFN-γ産生の亢進は野生型レベルまで低下したが、MISTと結合できないSH3ドメイン変異型ではそのような抑制が認められないことから、MISTとFgrが協調して機能することが、NK細胞受容体シグナルの抑制に必須であることが判明した。第二に、SLP-76/MIST二重欠損細胞を用いた解析から、NK細胞の細胞傷害活性の発現にはSLP-76とMISTを介したシグナルが必須であるが、IFN-γの産生には必須でないことが判明し、NK細胞受容体を介したNK細胞の細胞障害活性とIFN-γ産生はMISTとSLP-76によって異なる制御を受けていることが明らかになった。

我们使用缺乏 MIST 和 SLP-76 分子（属于 SLP-76 家族的信号分子）的 NK 细胞分析了 NK 细胞的细胞毒性活性和 IFN-γ 产生，我们揭示了 -76 家族分子具有个体。 NK 细胞受体信号传导中相互依赖的作用。首先，我们发现 MIST 通过与 Src 家族激酶 Fgr 结合来抑制 NK 细胞受体信号，从而抑制 IFN-γ 产生所需的信号。当我们在不表达 Fgr 的 NKT 细胞中异位表达 Fgr 时，表达 MIST 的 NKT 细胞减少了 NK 细胞受体介导的 IFN-γ 产生，但 MIST 缺陷的 NKT 细胞没有观察到 IFN-γ 产生显着减少。此外，在 Fgr 缺陷的 NK 细胞中，观察到 NK 细胞受体刺激后 IFN-γ 的产生增强，与 MIST 缺陷的 NK 细胞类似，并且当将野生型 Fgr 引入 Fgf 缺陷的 NK 细胞时，其 IFN-γ 的产生增强。产量提高是野生型水平。然而，在不能与 MIST 结合的 SH3 结构域突变体中没有观察到这种抑制，表明 MIST 和 Fgr 的协同功能对于抑制 NK 细胞受体信号至关重要。其次，使用 SLP-76/MIST 双缺陷细胞进行的分析表明，SLP-76 和 MIST 介导的信号对于 NK 细胞细胞毒活性的表达至关重要，但 SLP-76 和 MIST 介导的信号对于 NK 细胞的细胞毒活性的产生至关重要。发现 IFN-γ 是可有可无的，并且发现 MIST 和 SLP-76 对 NK 细胞受体介导的 NK 细胞毒活性和 IFN-γ 产生进行差异调节。

项目成果

Transcriptional regulation of SLP-76 family hematopoietic cell adaptor MIST/Clnk by STAT5

STAT5对SLP-76家族造血细胞接头MIST/Clnk的转录调控

• 发表时间: 2004
• 期刊: Biochem.Biophys.Res.Comm. 321
• 作者: Sasanuma;H.et al.
• 通讯作者: H.et al.