チタン・ジルコニウムを利用するβ-メチルカルバペネム・大環状複素環の効率的合成

使用钛/锆高效合成β-甲基碳青霉烯/大杂环

• 批准号: 14044106
• 负责人: 田辺 陽
• 金额: $ 2.5万
• 依托单位: Kwansei Gakuin University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 2003
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-14044106/
• 关键词: クライゼン縮合; アルドール反応; 四塩化チタン; 大環状化合物; カルバペネム; ムスク香料; ジャスミン香料; 複素環

独自のTi(Zr)-クライゼン縮合やアルドール反応を開発してきた.これらの反応は,以下に述べる各種の特徴を有しており,実験室的にも工業的にも有用と考えられる.(1)塩基法(NaH,LDA等)に比べ高い反応速度・高収率.(2)温和・実用的な温度条件(-10〜30℃).(3)塩基に不安定な官能基(ハロゲン・ケトン・アルコール・トシルオキシ)を共存する基質への適応.(4)極めて低毒で、安価なTi,Zr試剤の使用ならびにトルエン・ジクロロメタン溶媒で可能(高価で、工業的に不利なエーテル系溶媒を用いない).(5)Zr反応剤は、熱力学的に不利で従来困難であったα,α-二置換エステルのClaisen縮合が可能.(6)ケトン/アルデヒド間のみでなくケトン/ケトン間でも進行し,最強レベルの向山・奈良坂アルドール反応より反応性大.高いsyn-立体選択性.(7)困難である単純エステル・チオエステルの直接Aldol-型反応が可能.(8)直接Mannich型反応も進行し,立体化学はイミンの違いによりsyn/anti相補的である.これらの反応の特性を活かし,各種有用環状化合物の合成を達成した.1.抗生物質の中で最も重要な1β-メチルカルバペネムの2つの鍵段階の効率的な立体選択的合成を見出した.(最近、メルク社は、このTi-反応剤を用いてAnti-MRSA抗生物質合成の工業的製法を行った).第一鍵段階は高立体選択的Ti-アルドール付加であり,第二鍵段階においてチオエステルの脱水型Ti-クライゼン縮合であり,工程を短縮でき,将来のアナログ合成に役立つと期待できる.2.香料化学の重要課題であるムスク香料17員環(Z)-シベトンの初めての大量合成法を確立した.高濃度(0.1〜0.3mM)・短時間(1-3時間)でのTi-ディークマン環化(分子内クライゼン縮合)を鍵段階とする.大量サンプルの合成が可能になった.類型のTi-アルドール環化による(R)-ムスコン中間体の合成にも成功し,これらは現在工業化を検討中である.3.ミント香料として代表的な(R)-ミントラクトン,(R)-メントフラン,(R)-デヒドロミントラクトンのTi-アルドール縮合を鍵段階とする短段階合成法を見出した.従来法に比べ工程数を大幅に短縮できた.

我们开发了独特的 Ti(Zr)-Claisen 缩合和羟醛反应。这些反应具有下述的各种特征，并且被认为在实验室和工业上都很有用。(1) 比基础方法（NaH、LDA）更高的反应速率和产率等）（2）温和实用。温度条件（-10 至 30℃）。 (3) 适应与碱不稳定官能团（卤素、酮、醇、甲苯磺酰氧基）共存的底物。 (4) 毒性极低且廉价的 Ti、Zr 可使用试剂和甲苯。 /二氯甲烷溶剂（昂贵且工业上不利的乙醇） (5) Zr 反应物使得 α,α-二取代酯能够发生克莱森缩合，这在以前由于热力学缺点而很困难。 (6) 不仅在酮和醛之间，而且在酮和酮之间也能进行。 ，且该反应比向山-奈良坂羟醛反应更强。 (7) 简单的酯和硫酯的直接醇醛型反应是可能的。 (8) 直接曼尼希型反应也可以进行，并且立体化学根据亚胺的不同而变化。利用它们的特性。在这些反应中，各种有用的我们实现了环状化合物的合成。我们发现了抗生素中最重要的1β-甲基碳青霉烯的两个关键步骤的高效立体选择性合成（最近，默克公司完成了第一个关键步骤。是高度立体选择性的Ti-羟醛加成，第二个关键步骤是硫酯的脱水Ti-Claisen缩合，这可以缩短该过程，并有望用于未来的类似物合成。 2.香料化学中的重要问题第一。大规模发现麝香香料17元环（Z）-cybetone，我们建立了高浓度（0.1-0.3mM）、短时间（1-3小时）合成Ti-Diekmann环化（分子间克莱森缩合）的方法。可以成功合成大量样品（。 R)-麝香酮中间体，通过类似Ti-羟醛环化得到。然而，这些产品的工业化目前正在考虑中。 3.关键步骤是(R)-薄荷内酯、(R)-薄荷呋喃和(R)-脱氢薄荷内酯的Ti-羟醛缩合，它们是典型的薄荷调味剂。发现了一种短步骤合成方法，与传统方法相比，该方法显着减少了步骤数。

项目成果

田辺 陽, 若杉和紀(分担執筆): "Eco Industry : 環境対応型各種エステル化反応の最近の動向"CMC出版. 71 (2002)

Yo Tanabe、Kazunori Wakasugi（合著者）：“生态工业：各种环保酯化反应的最新趋势”CMC Publishing 71（2002）。

Y.Tanabe, et al.: "Chirality Exchange from sp^3 Central Chirality to Axial Chirality : Benzannulation of Optically Active Diaryl-2,2-dichrolocyclopropylmethanols to Axially Chiral α-Arylnaphthalenes"J.Am.Chem.Soc.. (in press). (2004)

Y.Tanabe 等人：“从 sp^3 中心手性到轴向手性的手性交换：光学活性二芳基-2,2-二氯环丙基甲醇到轴向手性 α-芳基萘的苯扎环化”J.Am.Chem.Soc.. (in (2004)

Y.Tanabe, et al.: "Practical Synthesis of Z-Civetone Utilizing Ti-Dieckmann Condensation"Adv. Synth. Catal.,. 344. 507-510 (2002)

Y.Tanabe 等人：“利用 Ti-Dieckmann 缩合实际合成 Z-Civetone”Adv。

Y.Tanabe, et al.: "Practical Short-step Synthesis of 1β-Methylcarbapenem Utilizing a New Dehydration Ti-Dieckmann Condensation"Adv.Synth.Catal.. 345. 967-970 (2003)

Y.Tanabe 等人：“利用新型脱水 Ti-Dieckmann 缩合的 1β-甲基碳青霉烯的实用短步合成”Adv.Synth.Catal.. 345. 967-970 (2003)

Y.Tanabe et al.: "Direct, Practical, and Powerful Crossed Aldol Additions between Ketones and Ketones or Aldehydes Utilizing Environmentally Benign TiCl_4 Bu_3N Reagent"Tetrahedron. 58. 8269-8290 (2002)

Y.Tanabe 等人：“利用环境友好的 TiCl_4 Bu_3N 试剂在酮与酮或醛之间进行直接、实用且强大的交叉羟醛加成”四面体。