タンパク質品質管理を担うシャペロン依存型ユビキチンリガーゼCHIPの遺伝学的解析

CHIP 的遗传分析，一种负责蛋白质质量控制的分子伴侣依赖性泛素连接酶

基本信息

批准号：
14037275
负责人：
村田茂穂
金额：
$ 1.86万
依托单位：
Tokyo Metropolitan Organization for Medical Research
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2002
资助国家：
日本
起止时间：
2002 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

本年度はタンパク質品質管理ユビキチンリガーゼと想定されるCHIPのノックアウトマウスの作製に成功した。このマウスは、外見上野生型の同腹仔に比して、体重が1/2〜2/3しかなく、多くが生後1週程度で死亡した。一部生き残ったものも、およそ生後5ヶ月ころからあきらかな筋力低下症状を示すようになった。またオス、メスとも生殖可能ではあるが、妊娠能力が低かった。現在この原因を解析するために詳細に組織学的検索を行っているところである。また様々な生体ストレスにCHIP欠損がどのように影響するかを調査中である。タンパク質品質管理の破綻と神経変性疾患の関連が現在非常に注目されているが、変性タンパク質に対する生体広答にどのように関わるかを個体で観察するために、ハンチントン舞踏病モデルマウスであるHDQ150(ポリグルタミン繰り返し配列を150含むhuntingtin)ノックインマウスと、CHIP欠損マウスとの交配を進めており、現在CHIP欠損がマウスハンチントン舞踏病発症に及ぼす影響を観察中である。また、CHIPの新たな機能を探索する目的で、酵母においてCHIPの過剰発現がその変異を抑制する酵母の変異体を多数同定したところ、リボソーム機能や膜輸送などこれまで予想していなかった分子が多数同定され、CHIPの機能が多岐にわたる可能性が示された。現在これらの分子についてさらにCHIPとの関連を調べている。

今年，我们成功生产了芯片敲除小鼠，这被认为是蛋白质质量控制的泛素连接酶。与UENO型同窝仔相比，小鼠的重量仅为1/2-2/3，大多数人死于大约一周大。一些幸存者还开始在五个月大的时间内表现出明显的肌肉无力症状。尽管男性和女性都能够繁殖，但生育力较低。当前，正在进行详细的组织学搜索来分析此原因。我们还正在研究CHIP缺乏如何影响各种生物胁迫。 The association between failure of protein quality control and neurodegenerative diseases is currently receiving a lot of attention, but in order to observe in individuals how it relates to broad-based responses to degenerated proteins, we are currently working on mating between HDQ150 (huntingtin containing 150 polyglutamine repeat sequences) knock-in mice, a Huntington chorea model mouse, with CHIP-deficient mice, and are currently observing the缺乏芯片对小鼠亨廷顿绒毛膜发作的影响。此外，为了探索芯片的新功能，我们确定了许多酵母突变体，其中芯片过表达抑制酵母中的突变，许多以前意外的分子（例如核糖体功能和膜运输）被鉴定出来，表明CHIP功能可能是多样的。我们目前正在进一步研究这些分子与芯片的关联。