凝集性タンパク質の新しい動態制御機構解明と病態連関の解析

阐明聚集蛋白的新动态控制机制并分析其与病理状况的关联

基本信息

批准号：
22H00402
负责人：
村田茂穂
金额：
$ 26.62万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

脳の細胞内や細胞外に凝集性タンパク質が蓄積し、神経細胞死を引き起こすことが神経変性疾患に共通する発症要因である。ゲノムワイド関連解析が盛んに行われ、多くの発症リスク因子が同定されているが、なぜ神経変性疾患において凝集性タンパク質が蓄積するのか、依然として未解明である。これらの問いに答えるため、アルツハイマー病のみならず様々な神経変性疾患で容易に蓄積して神経細胞傷害を引き起こすtau をモデル基質として、その蓄積と細胞内動態を指標としたゲノムワイドノックアウト/ノックダウンスクリーニングを行った結果、凝集性タンパク質の量と細胞内局在を制御する新しい分子を複数同定した。特に、ESCRT-I複合体がユビキチン化tauをリソソーム分解のみならず、プロテアソーム分解へ導くことを明らかにすることが出来た。これまでESCRT経路は従来、ユビキチン化タンパク質をリソソーム分解へと導く経路であることが知られていたが、本発見は、ESCRT経路はリソソーム分解とプロテアソーム分解の細胞内二大タンパク質分解系に寄与することを示した初めての研究である。さらに、ESCRT-IのサブユニットであるUBAP1には遺伝性痙性対麻痺の原因となる変異が知られ、このヘニを細胞に導入することによりユビキチン化タウが蓄積することを示し、遺伝性痙性対麻痺の原因として、ユビキチン化タンパク質の分解異常が関与する可能性を示唆することとなり、これら疾患の病態解明にも大きな手がかりを提供する成果となった。

神经退行性疾病的一个常见原因是脑细胞内外聚集蛋白的积累，导致神经元细胞死亡。尽管全基因组关联分析正在积极进行，并且许多危险因素已被识别，但仍不清楚为什么聚集蛋白会在神经退行性疾病中积累。为了回答这些问题，我们将使用tau蛋白作为模型底物，tau蛋白不仅在阿尔茨海默氏病中而且在各种神经退行性疾病中都容易积累并导致神经元损伤，并以其积累和细胞内动态为指标进行全基因组敲除/敲低筛选的结果是，我们发现了多种控制聚集蛋白的数量和亚细胞定位的新分子。特别是，我们能够证明 ESCRT-I 复合物不仅引导泛素化 tau 进行溶酶体降解，而且还引导蛋白酶体降解。到目前为止，ESCRT 途径被认为是导致泛素化蛋白质溶酶体降解的途径，但这一发现表明 ESCRT 途径有助于两个主要的细胞内蛋白质降解系统：溶酶体降解和蛋白酶体降解。这是第一项研究表明。那。此外，已知 ESCRT-I 的一个亚基 UBAP1 的突变会导致遗传性痉挛性截瘫，我们发现将这种 heni 引入细胞会导致泛素化 tau 蛋白的积累。这一结果表明，泛素化蛋白的异常降解可能与此有关。瘫痪的原因，并为阐明这些疾病的病理学提供了重要线索。

项目成果

期刊论文数量（12）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

効率的なタンパク質合成にはリボソームタンパク質eS7がユビキチン化と脱ユビキチン化されることが重要である。

核糖体蛋白 eS7 的泛素化和去泛素化对于有效的蛋白质合成非常重要。

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
八代田英樹、竹原由香、松尾芳隆、Xian Zhao;神垣あかね、松崎哲郎、小迫英尊、稲田利文、村田茂穂
通讯作者：
神垣あかね、松崎哲郎、小迫英尊、稲田利文、村田茂穂

AIRE leaves footprints on chromatin for immunological self-tolerance

AIRE 在染色质上留下足迹以实现免疫自我耐受

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
安家叶子;沓掛展之;Kenta Horie
通讯作者：
Kenta Horie

プロテアソーム活性を指標にしたCRISPRスクリーニングによる哺乳類プロテアソーム機能制御因子の網羅的探索

以蛋白酶体活性为指标，利用CRISPR筛选全面寻找哺乳动物蛋白酶体功能调节因子

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
川邉明広;濱崎純;村田茂穂
通讯作者：
村田茂穂

The effect of nutrient deprivation on proteasome activity in 4-week-old mice and 24-week-old mice

营养剥夺对4周龄和24周龄小鼠蛋白酶体活性的影响

DOI：
10.1016/j.jnutbio.2022.108993
发表时间：
2022
期刊：
Journal of Nutritional Biochemistry
影响因子：
5.6
作者：
Nobuyuki Tanahashi;Moeko Komiyama;Mina Tanaka;Yuta Yokobori Shigeo Murata;and Keiji Tanaka
通讯作者：
and Keiji Tanaka

Identification of factors modulating the clearance of aggregate-prone tau by genome-wide CRISPR screening

通过全基因组 CRISPR 筛选鉴定调节易聚集 tau 清除的因素