プロテアソームシステムによる細胞周期の制御機構

蛋白酶体系统对细胞周期的控制机制

• 批准号: 14033201
• 负责人: 川原 裕之
• 金额: $ 3.07万
• 依托单位: Hokkaido University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 2003
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-14033201/
• 关键词: プロテアソーム; ユビキチン; 細胞周期; zinc-finger; 細胞増殖; 蛋白質分解; 卵成熟; プロテアソーム; ユビキチン; 細胞周期; zinc-finger; 細胞増殖; 蛋白質分解; 卵成熟

これまでに多くの細胞周期関連蛋白質がユビキチン-プロテアソーム経路で代謝調節されることが明らかにされてきた。ポリユビキチン化された蛋白質は26Sプロテアソームにより認識され分解へと導かれるが、その過程にどのような機構が存在しているかは現在まで明らかではない。一般に基質蛋白質のポリユビキチン化が分解への直接のシグナルと考えられているが、26Sプロテアソーム自身が細胞周期の各点で基質を選択的に認識する能力を持っている可能性が強く示唆されている。我々のこれまでの実験により、プロテアソームユビキチン認識サブユニットには分子多様性が存在し、それぞれ幾つかの基質に対して全く異なる親和性を有することが示された。本研究では26Sプロテアソームが複数の細胞内蛋白質を峻別する基質認識の分子機構を明らかにして、細胞周期の新しい制御機構を提示することを最終目標にしており、そのための第一段階として基質蛋白質とのインターフェースとなるユビキチン認識サブユニット群を対象に遺伝子ノックアウト技術などを駆使し、プロテアソームの基質認識多様性の生物学的意義の解明を目指した。26Sプロテアソームのユビキチンレセプターサブユニットファミリーを新しく同定し、マウス、Xenopus、C.elegansを研究材料に機能解析に取り組んだ結果、この分子群が細胞周期の調節、特に分裂装置の形成と複製後のDNAの分配に密接に関与することを見い出した。さらに線虫C.elegansを用いた実験系を確立し、減数分裂時における新規Zn^<2+>Finger蛋白質の機能について論文出版の成果を挙げた。特定研究「細胞周期制御」を進める過程で種々のモデル生物を用いた研究手技に習熟したことにより、扱う実験系の技量の基礎を確立した。

迄今为止，已经表明，许多与细胞周期相关的蛋白质都由泛素 - 蛋白酶体途径代谢调节。多泛素化的蛋白质被26S蛋白酶体识别并导致降解，但尚不清楚在此过程中存在哪些机制。尽管通常认为底物蛋白的多泛素化是降解的直接信号，但强烈建议26S蛋白酶体本身具有在细胞周期中每个点上选择性识别底物的能力。我们以前的实验表明，蛋白酶体泛素识别亚基中有分子多样性，每个亚基对几种底物的亲和力完全不同。在这项研究中，最终目标是阐明区分多种细胞内蛋白的底物识别的分子机制，并提出一种新的细胞周期调节机制。作为第一步，我们旨在通过使用基因基因敲除技术来靶向与底物蛋白接触的泛素识别亚基，以阐明蛋白酶体的底物识别多样性的生物学意义。我们新鉴定在26S蛋白酶体中的一个泛素受体亚基家族，并使用小鼠，Xenopus和秀丽隐杆线虫作为研究材料进行了功能分析，发现这组分子与细胞周期调节密切相关，尤其是在复制后的有丝分子和DNA的分布中。此外，使用线虫秀丽隐杆线虫建立了一个实验系统，并发表了有关减数分裂过程中新型Zn^<2+>手指蛋白功能的论文。随着我们通过特定的研究“细胞周期控制”的发展，我们使用各种模型生物就熟练了研究技术，并为我们能够处理的实验系统的技能建立了基础。