プロテアソームシステムによる細胞周期の制御機構

蛋白酶体系统对细胞周期的控制机制

基本信息

批准号：
13043001
负责人：
川原裕之
金额：
$ 1.54万
依托单位：
Hokkaido University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
财政年份：
2001
资助国家：
日本
起止时间：
2001 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

最近、ユビキチン-プロテアソーム経路による時間、空間特異的な蛋白質分解が細胞の増殖や分化制御に密接に関与していることが明らかになりつつある。本補助金受領中、研究代表者はマウス初期胚で時期あるいは組織特異的な発現パターンを示す初めてのプロテアソーム遺伝子として3種類のユビキチンレセプター(Rpn10)サブユニットを単離したことを報告した。本研究では、これらRpn10サブユニット群をユビキチン経路の多様性を担うポイントの一つとして理解し、細胞増殖・癌化との関連を明らかにしていくことを目指している。最近、研究代表者は、Rpn10遺伝子産物を細胞に過剰発現させるとRpn10の型に対応して細胞分裂に対して全く異なる効果を示す事を見い出した。例えば、Rpn10aの過剰発現はB型サイクリンの分解を阻害する一方でS期の進行には影響を与えない。一方、Rpn10eはB型サイクリンの分解には影響を与えないものの、G2期におけるcdc2キナーゼの活性化を阻害し、核の倍数化(Polyploidization)を引き起こす。これらの現象はRpn10分子内のユビキチン認識ドメインに依存しており、各Rpn10はユビキチン認識ドメイン付近の特異的配列に応じて異なる細胞周期ターゲットを認識していると考えられる。現在、ポリユビキチン化された細胞増殖調節蛋白質群とプロテアソームとの相互作用についてさらに詳細な解析を行っている。さらに、最近、線虫C.elegansを用いた解析から、Rpn10が線虫の生殖の過程に必須であることを見い出し、卵の減数分裂制御との関連で研究をまとめつつある。

最近，人们已经清楚，泛素-蛋白酶体途径的时间和空间特异性蛋白质降解与细胞增殖和分化的控制密切相关。在获得这笔资助时，首席研究员报告说，他分离出了三种类型的泛素受体 (Rpn10) 亚基，作为第一个在早期小鼠胚胎中表现出阶段或组织特异性表达模式的蛋白酶体基因。在本研究中，我们旨在了解这些Rpn10亚基是造成泛素通路多样性的关键点之一，并阐明它们与细胞增殖和癌变的关系。最近，主要研究人员发现，在细胞中过度表达Rpn10基因产物，根据Rpn10的类型，对细胞分裂产生完全不同的影响。例如，Rpn10a 的过度表达会抑制 B 型细胞周期蛋白降解，但不影响 S 期进展。另一方面，Rpn10e虽然不影响B型细胞周期蛋白的降解，但却抑制G2期CDC2激酶的激活，引起核多倍化。这些现象取决于 Rpn10 分子内的泛素识别域，并且每个 Rpn10 被认为根据泛素识别域附近的特定序列识别不同的细胞周期靶标。我们目前正在对多聚泛素化细胞生长调节蛋白与蛋白酶体之间的相互作用进行更详细的分析。此外，我们最近通过使用线虫秀丽隐杆线虫进行分析发现，Rpn10对于线虫的繁殖过程至关重要，目前我们正在巩固与控制卵减数分裂相关的研究。