抗C型肝炎ウイルス活性をもつ新しいヌクレオシド誘導体の合成と活性評価

新型抗丙型肝炎病毒核苷衍生物的合成及活性评价

基本信息

批准号：
14021032
负责人：
関根光雄
金额：
$ 3.01万
依托单位：
Tokyo Institute of Technology
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2002
资助国家：
日本
起止时间：
2002 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究では、HCVの代替ウィルスであるBVDVに対して阻害活性を有する3'-Ο-BDTチミジンをリード化合物として、より優れた抗BVDV活性を持つ誘導体の探索を行った。はじめに、BDT基の導入部位の違いが抗BVDV活性に及ぼす影響を調べた結果、抗BVDV活性を有するためにはヌクレオシド骨格が必要であり、しかも導入位置が3'-水酸基でなければならないことを明らかにした。つぎに、BDT基にどのような構造変化を施しても抗BVDV活性が失われることを明らかにした。次に、BDT基の構造を変化させるのではなく、BDT基を導入するヌクレオシドを変化させることで抗BVDV活性のさらなる向上を目指した。種々の3'-Ο-BDTデオキシリボヌクレオシドの抗BVDV活性評価の結果、抗BVDV活性は塩基部位の違いによって差が生じることを明らかにした。3'-Ο-BDT-5'-デオキシチミジンの抗BVDV活性評価の結果から、抗BVDV活性を有するにはヌクレオシドの5'-水酸基の存在が不可欠であることが明らかとなった。また、BDTヌクレオシドのBVDVに対する作用機序としてウィルスゲノム複製時に基質として取り込まれて何らかの増殖阻害作用を起こすのではないかと考えられる。2'-Ο-BDTリボヌクレオシドの抗BVDV活性値は、対応するデオキシリボヌクレオシド誘導体に比べて高いことが明らかとなった。このことは、BVDVがウィルスゲノム複製時の基質としてデオキシリボヌクレオシド三リン酸よりもリボヌクレオシド三リン酸を取りやすいことから説明できる。2'-Ο-BDTイノシンと2'-Ο-BDTグアノシンの抗BVDV活性値にほとんど違いが見られなかった。これはイノシン誘導体が生体内の酵素によって代謝され、グアノシン誘導体へと変化したためであると考えられる。ウィルスゲノムに対する変異原として働くことを期待して、グアノシンとアデノシンの両方と塩基対形成できると考えられる4-N-メトキシカルボニルシチジンを合成した。しかし、抗BVDV活性評価の結果、予期に反して活性は全く認められなかった。また、本研究を進めるなかでヌクレオシド類縁体であるブレディニンには選択的な抗BVDV活性が有ることを明らかにした。さらに、興味深いことにそのアグリコン部位である4-カルバモイルイミダゾリウム-5-オレートはブレディニンとほぼ同程度の抗BVDV活性が有ることを明らかにした。

在这项研究中，我们使用3'-o-bdt胸苷搜索具有优质抗BVDV活性的衍生物，该胸苷对BVDV具有抑制活性，BVDV是HCV的替代病毒，作为铅化合物。首先，我们研究了BDT组引入部位对抗BVDV活性的差异的影响，并透露，为了具有抗BVDV活性，需要一个核苷主链，并且引入位置必须是3'-羟基。接下来，揭示了抗BVDV活性无论在BDT组上进行了哪些结构变化，抗BVDV活动就会丢失。接下来，我们旨在通过更改引入BDT组的核苷来进一步改善抗BVDV活性，而不是改变BDT组的结构。评估各种3'-bdt脱氧核糖核苷的抗BVDV活性表明，抗BVDV活性取决于基本位点。评估3'-bdt-5'-脱氧胸苷的抗BVDV活性的结果表明，核苷的5'-羟基的存在对于具有抗BVDV活性至关重要。还认为，在病毒基因组复制过程中，将BDT核苷作为底物作为底物作为对BVDV的作用机制，从而导致某些生长抑制作用。发现2'-bdt核糖核苷的抗BVDV活性值高于相应的脱氧核苷衍生物。这可以通过以下事实来解释：在病毒基因组复制过程中，BVDV比脱氧核糖磷酸三磷酸三磷酸三磷酸的可能性更大。 2'-bdt inosine和2'-bdt鸟苷的抗BVDV活性值几乎没有差异。这被认为是因为肌苷衍生物是通过体内酶代谢并转化为鸟苷衍生物的。希望它可以作为病毒基因组的诱变剂，而是合成的4-N-甲氧基碳苯二甲胺丁胺，这被认为能够与鸟嘌呤和腺苷搭配。但是，抗BVDV活性评估表明，与预期结果相反，未观察到活性。此外，随着我们进行这项研究，揭示了核苷类似物Bredynin具有选择性抗BVDV活性。此外，有趣的是，它的agllycone位点，4-喀巴马伊limidazolium-5-ole具有与Bredynin几乎相同的抗BVDV活性。